近日，這項由EMBL歐洲生物信息學研究所（EMBL-EBI）、Cold Spring Harbor Laboratory（CSHL）和麻省理工學院（MIT）的研究人員領導的研究揭示了為什么免疫檢查點阻滯（ICB）免疫療法在一些高腫瘤突變負荷（TMB）的癌癥中并不總是有效的原因。研究人員利用小鼠模型和細胞系，并分析了人類癌癥患者的臨床試驗數據，以確定導致DNA不匹配修復缺陷（MMRd）的腫瘤對ICB的抵抗的分子機制。雖然這些類型的腫瘤通常是對ICB療法最敏感的腫瘤之一，但新研究結果表明，腫瘤內突變的多樣性（ITH）——分布在腫瘤內的各種各樣的突變——抑制了免疫反應，導致ICB治療的有效性降低，即使在MMRd腫瘤中也是如此。研究人員表示，他們的結果為了解高TMB癌癥中的免疫逃逸提供了重要的背景，并可能對旨在增加TMB的治療產生重大影響。

麻省理工學院（MIT）科克研究所的教授Tyler Jacks博士表示：“這是一項重要的工作，它為我們理解控制免疫反應對抗癌癥的因素以及為什么某些腫瘤無法對免疫激發療法產生反應提供了新的見解。”Jack是團隊發表在《自然遺傳學》雜志上的文章的共同高級作者，文章題為“Mismatch repair deficiency is not sufficient to elicit tumor immunogenicity”。

免疫療法在一些癌癥形式中取得了巨大的成功，特別是在具有大量突變的腫瘤中，包括具有克隆新抗原的腫瘤。克隆新抗原是指在腫瘤的所有細胞中都存在相同的突變。正如作者所指出的那樣，“免疫療法已經徹底改變了許多癌癥的治療方式，特別是那些TMB高的癌癥。”研究發現，TMB是ICB反應的最強預測因素之一，而根據高TMB單獨已經有一種抗PD-1治療藥物被FDA批準用于所有腫瘤。MMRd與一些最高TMB的腫瘤相關，并且對ICB顯示出“顯著的反應率”。

然而，僅有大約一半的MMRd腫瘤對ICB產生反應，而在那些產生反應的患者中，許多人會復發，研究人員指出。了解細胞水平發生的情況可以幫助臨床醫生預測哪些患者更有可能產生反應，并指導治療決策。Cold Spring Harbor Laboratory的助理教授Peter Westcott博士表示：“我們的目標是解開為什么某些應該對免疫療法產生反應的腫瘤卻沒有產生反應的謎團。”

在他們的研究中，研究人員使用了預臨床小鼠模型、細胞系以及結腸和胃癌患者的臨床試驗數據來分析腫瘤對ICB的反應。

通過在小鼠模型中的研究，團隊證明了MMR的失活并不足以提高患者對ICB的反應性。他們發現MMRd肺癌和結腸癌的小鼠模型“令人驚訝地”沒有顯示出增加的T細胞浸潤或對ICB的反應。作者評論說，這是“顯著的腫瘤內突變多樣性”的結果。Westcott指出：“毫無疑問，這些腫瘤是MMRd，但它們沒有反應。這是一個非常有趣的負面結果。”

然后，當團隊評估臨床數據時，他們還觀察到，由于腫瘤內突變異質性導致的突變信號稀釋，結腸和胃腫瘤對ICB治療的敏感性降低。這一發現表明，識別個體腫瘤中信號強度的水平可以幫助預測患者對ICB的反應。Westcott補充道：“通過研究這種抵抗背后的機制，我們可以為更有效和個性化的治療策略的開發鋪平道路。”

腫瘤周圍有克隆性新抗原的免疫細胞。[凱倫·阿諾特/EMBL-EBI]

ICB通過阻止免疫檢查點來發揮作用——癌細胞利用這個信號來阻止免疫系統通過高突變數量的癌細胞來檢測腫瘤。這些突變可以作為信號，使免疫系統能夠識別和打擊腫瘤。在ICB的背景下，較弱的突變信號會導致治療反應減弱，因為免疫系統更難找到和識別癌細胞。

EMBL-EBI的研究組長Isidro Cortes-Ciriano博士解釋說：“可以這樣想象，假設有一群人，每個人都拿著一個黃色的手電筒。”如果每個人都打開他們的手電筒，黃色光束可以從遠處看到。類似地，腫瘤中具有相同突變的細胞越多，信號就越強，觸發免疫反應的可能性就越大。然而，如果人群中的每個人都拿著不同顏色的手電筒，那么人群發出的光就不夠清晰，信號變得混亂。同樣，如果癌細胞有不同的突變，信號就難以辨認，免疫系統無法被觸發，因此ICB無效。”

這項研究的發現突顯了腫瘤內突變異質性在這個過程中發揮的關鍵作用。MIT科克研究所的Tyler Jacks博士表示：“這是一項重要的工作，它為我們理解控制免疫反應對抗癌癥的因素以及為什么某些腫瘤無法對免疫激發療法產生反應提供了新的見解。”

這項研究的發現為識別哪些患者更有可能從ICB治療中受益提供了一種方法，強調了個性化治療方法的必要性。Cortes-Ciriano補充道：“我們對癌癥的認識不斷提高，這轉化為了更好的患者預后。”他還表示：“在過去的二十年里，癌癥診斷后的生存率顯著提高，這要歸功于先進的研究和臨床研究。我們知道每位患者的癌癥都不同，需要個性化的治療方法。個性化醫學必須考慮到新研究，幫助我們理解為什么癌癥治療對某些患者有效，而對其他患者無效。”

參考文獻：Mismatch repair deficiency is not sufficient to elicit tumor immunogenicity

編輯：王洪

排版：李麗