Biotech如何去找到那些隱藏的藍海？

部分大癌種在一、二線治療出現耐藥后，缺乏標準治療方案，存在著巨大的市場機會。目前HR+/HER2-乳腺癌晚期階段的治療方案，推薦為CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療，但患者終將耐藥。而在CDK4/6抑制劑耐藥后，其后線治療暫無最佳治療方案。全球首款CDK4/6抑制劑輝瑞哌柏西利，2022年全球銷售額高達51.2億美元，這意味著其耐藥領域也有望誕生大單品。

12月8日，在2023 美國圣安東尼奧乳腺癌研討會( SABCS，乳腺癌領域規模最大、最具影響力的國際性會議之一）現場，來凱醫藥公布了AKT抑制劑Afuresertib（LAE002）治療HR+/HER2-乳腺癌Ib期研究結果，初步顯示出抗腫瘤療效，安全性可控，III期關鍵試驗已啟動。

作為全球領先進入注冊臨床試驗的AKT抑制劑之一，Afuresertib正站在最有利的節點上。前有阿斯利康AKT抑制劑Capivasertib剛剛在11月獲得FDA批準，用于治療至少一線內分泌治療失敗的HR+/HER2-乳腺癌，解決高懸多年的成藥性難題；后無內卷追兵，國內競爭對手臨床進度與其還有較大差距。

Afuresertib兩個適應癥HR+/HER2-乳腺癌及鉑耐藥卵巢癌，已進入國際多中心臨床試驗（美國及中國）后期，有潛力成為中國創新藥國際化下一個重磅。

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PFS改善+低毒性

阿斯利康Capivasertib擊破乳腺癌耐藥困境，一舉把患者無進展生存期（PFS）翻了一番，并顯示了總生存（OS）的優勢。對比兩家新近公布的數據，雖然來凱醫藥Ib期的樣本數量還無法與阿斯利康三期臨床相提并論，但仔細研究，Afuresertib確實也可圈可點。

根據阿斯利康的官方資料， Capivasertib聯合氟維司群的III期全球研究階段入組708例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中有289名(40.8%)患者伴有PIK3CA/AKT1/PTEN通路異常，489名(69.1%)患者既往接受過CDK4/6抑制劑治療。中國研究階段入組患者人數134例，38.8%既往接受過CDK4/6抑制劑治療。

來凱醫藥Afuresertib Ib期研究，由中國工程院院士徐兵河教授牽頭，在2022年5月至2023年4月期間共入組20例受試者（19名女性和1名男性），中國患者為17例。入組患者均在晚期階段接受過1-2線系統性治療，70%接受過CDK4/6抑制劑治療。

在總體試驗人群中：Afuresertib聯合氟維司群的cORR為30%，中位PFS為7.3個月；Capivasertib聯合氟維司群的cORR為22.9%，中位PFS為7.2個月，對照組為3.6個月。

在PIK3CA/AKT1/PTEN通路異常人群中：Afuresertib聯合氟維司群的cORR為45.4%，中位PFS為7.3個月；Capivasertib聯合氟維司群的cORR為28.8%，中位PFS為7.3個月，對照組為3.1個月。

在中國受試者中：Afuresertib聯合氟維司群確認的ORR為29.4%，中位PFS為7.3個月。Capivasertib聯合氟維司群的中位PFS為6.9月。

在安全性上：Afuresertib聯合氟維司群整體安全性可控，患者耐受良好。在研究的安全性導入期，沒有發生影響劑量決策的不良事件。在研究中沒有發生導致永久停藥的不良事件，也沒有嚴重不良事件(SAE)或4-5級不良事件發生，研究中觀察到的大多數不良事件為1級。Capivasertib聯合氟維司群整體安全性可控，患者耐受良好，總人群中SAE發生率為16.1%，AE導致永久停藥為13.0%，AE導致藥物減量為19.7%。Capivasertib聯合氟維司群的中國人群中，SAE為28.2%，AE導致永久停藥為11.3%， AE導致藥物減量為18.3%。

值得一提的是，根據說明書，Capivasertib的用法是用四天停三天（400毫克，每日兩次口服）聯合氟維司群；Afuresertib此次大會上公布的劑量是（125毫克，每日一次口服）聯合氟維司群。

AKT抑制劑成藥之路，以往受阻于選擇性差和嚴重的副作用，包括腹瀉、高血糖等，療效與毒性之間的平衡一直得不到有效解決，于是大廠紛紛翻車，包括禮來LY2780301、拜耳BAY1125976、默沙東MK-2206、羅氏Ipatasertib。此次來凱的Afuresertib安全性確實是亮點。

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大癌種+泛癌種

大癌種耐藥市場+泛癌種潛力靶點，是AKT抑制劑的商業邏輯。

據國際癌癥研究機構（IARC）數據，2020年全球乳腺癌新發病例數達226萬人，超越肺癌躍升為全球第一大癌種。中國最新的惡性腫瘤流行數據也顯示，乳腺癌躍居中國女性癌癥發病首位，年新發病例約42萬。

HR+/HER2-乳腺癌占比高達約70%，盡管大多數此類乳腺癌患者初始可從一/二線內分泌療法±CDK4/6抑制劑和/或者化療中獲益，但一段時間后，大部分可能會產生耐藥，導致治療失敗。

CDK4/6抑制劑治療后出現疾病進展或不耐受，暫無標準治療方案。2019年，FDA批準PI3K抑制劑阿培利司上市，一度點亮HR+/HER2-乳腺癌二線治療的曙光，但PI3K抑制劑的副作用較大，許多患者由于無法忍受不良反應（主要是高血糖）而停藥。

由于PTEN缺失、AKT/PIK3CA突變，均會引起AKT信號通路的過度激活，導致腫瘤的發生、發展及耐藥，這在HR+乳腺癌尤為常見。

AKT抑制劑扛起HR+/HER2-乳腺癌二線及后線治療的重任，隨著阿斯利康Capivasertib撞線成功，來凱醫藥Afuresertib也正加速趕赴這一巨大的治療市場。

這僅是序章，AKT通路是人類癌癥中最常見信號通路之一，乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌、胰腺癌均存在AKT的過表達或激活，而AKT的過表達和激活通常與腫瘤治療中的耐藥性相關。

AKT抑制劑已在多個臨床研究中證實其逆轉耐藥性的能力，由此，來凱醫藥啟動5項聯合療法臨床項目，以釋放Afuresertib在各種耐藥癌癥中的治療價值，包括HR+/HER2-乳腺癌、三陰性乳腺癌（TNBC）、鉑類耐藥復發性卵巢癌（PROC）、轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）、PD-1耐藥宮頸癌及子宮內膜癌。

在AKT抑制劑中，Afuresertib鉑耐藥卵巢癌適應癥進度第一，顯示出臨床顯著的抗腫瘤療效和良好的安全性，已完成國際多中心注冊II期臨床試驗入組。卵巢癌屬于惡性程度非常高的婦科腫瘤，雖然一線治療緩解率為75%-80%，然而幾乎所有患者都會復發并進展為鉑耐藥，鉑耐藥卵巢癌可選擇的治療藥物非常有限，主要以化療為主，而且總體療效較差，除葉酸受體高表達人群中可使用FRα-ADC治療外，存在大量未滿足的治療需求。

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全球前三+成藥性

來凱醫藥擁有至少3個全球前三藥物（Afuresertib、LAE001、LAE102），在進度與成藥的平衡木上小心翼翼。

LAE001是全球第一個CYP17A1和CYP11B2雙靶點抑制劑，屬于第二代雄激素合成抑制劑。LAE001與Afuresertib(LAE002)聯合療法在mCRPC 患者中展現出積極的抗腫瘤活性和安全性，I/II期臨床研究數據顯示中位rPFS（影像學無進展生存期）為7.9個月，比目前文獻報道使用標準治療的mCRPC患者中位rPFS的2-4月有較大改善。

LAE102是全球第二個進入臨床階段的ActRII單抗，今年5 月獲得FDA 臨床試驗批準，12月在國內申報臨床獲CDE接受，有望用于增肌減脂和抗腫瘤適應癥。

LAE102作為來凱醫藥的原創新藥項目，有望成為后GLP-1時代具有FIC潛力的增肌療法。GLP-1降糖減重人群有避免肌肉流失的衍生需求，老年人有治療肌肉萎縮的抗衰需求，大眾有塑形的需求，增肌將成為與減肥并行的巨大藍海市場。

自2018年8月1日第一家Biotech登陸港股18A以來，創新藥行業早已滄海桑田，今非昔比。經過進化選擇，Biotech正在更高的生存標準下競爭，從來凱醫藥可以看見，既要在進度上擠進同靶點同適應癥國產前三，甚至全球前三，還要解決成藥難題。

雖然活得越來越有挑戰性，但這是一種激發創新精神的良性生態。?