2024年1月22日，《自然》雜志發布了2024年的最值得關注七大技術，其中最后一項技術中國科學家高彩霞團隊開發的新技術成果入選。與以往不同的是，今年最顯著的變化之一是人工智能在許多激動人心的技術創新中占據核心地位。

1 蛋白質設計的深度學習

20年前，位于美國西雅圖的華盛頓大學的大衛·貝克（David Baker）教授及其團隊取得了一項重大突破：他們利用計算工具從零開始設計了一個全新的蛋白質。這個名為‘Top7’的蛋白按照預測的方式折疊，但它是惰性的，沒有執行任何有意義的生物功能。如今，全新蛋白質設計已經發展成為一個實用的工具，用于生成定制的酶和其他蛋白質。“這是一個巨大的推動力，”與貝克團隊合作設計基于蛋白質的疫苗和藥物傳遞載體的華盛頓大學生物化學家尼爾·金說道，“一年半前還不可能的事情，現在你只需去做。”這一進展的許多原因歸結于日益龐大的數據集，將蛋白質序列與結構相聯系。但深度學習，一種人工智能（AI）形式，也變得至關重要。“基于序列”的策略使用了像ChatGPT這樣的大型語言模型（LLMs），將蛋白質序列視為包含多肽‘詞語’的文檔。通過這些算法，研究人員可以識別出構建真實世界蛋白質的架構規律。“它們真的學到了隱藏的語法，”西班牙巴塞羅那分子生物學研究所的蛋白質生物化學家諾埃利亞·費魯茲表示。2022年，她的團隊開發了一個名為ProtGPT2的算法，該算法在實驗室中生產時始終產生折疊穩定的合成蛋白質。費魯茲還共同開發了一種名為ZymCTRL的工具，利用序列和功能數據設計天然酶家族的成員。

基于序列的方法可以在現有蛋白質特征的基礎上構建和調整新的框架，但對于定制結構元素或功能的設計，例如以可預測方式結合特定目標的能力，它們的效果較差。而“基于結構”的方法更適用于這一點，2023年也取得了這類蛋白質設計算法的顯著進展。其中一些最復雜的方法使用‘擴散’模型，這也是圖像生成工具如DALL-E的基礎。這些算法最初被訓練用于從大量真實結構中去除計算機生成的噪音；通過學習區分真實的結構元素和噪音，它們獲得了形成生物合理的、用戶定義的結構的能力。

貝克實驗室開發的RFdiffusion軟件和馬薩諸塞州桑默維爾Generate Biomedicines公司的Chroma工具利用了這一策略，取得了顯著的效果。例如，貝克的團隊正在使用RFdiffusion工程新型蛋白質，這些蛋白質可以與感興趣的目標形成緊密的界面，產生“完美符合表面”的設計。RFdiffusion的新版本甚至允許設計師在計算上塑造蛋白質，使其圍繞非蛋白質目標，如DNA、小分子，甚至金屬離子。

2 深度換臉檢測

隨著可生成人工智能算法的公開化，制作逼真但完全虛構的圖像、音頻和視頻變得越來越簡單。盡管這為人們提供了有趣的娛樂選擇，但在多場地發生的地緣政治沖突和即將到來的美國總統選舉之際，武器化媒體操縱的機會也屢見不鮮。紐約布法羅大學的計算機科學家Siwei Lyu表示，他已經看到了與以色列-哈馬斯沖突相關的許多人工智能生成的“深度偽造”圖像和音頻。這只是一場高風險的貓鼠游戲，人工智能用戶制作欺騙性內容，而李思維和其他媒體取證專家努力檢測和攔截它。解決方案之一是讓生成人工智能的開發者在模型輸出中嵌入隱藏信號，形成內容的水印。其他策略集中在內容本身。例如，某些篡改視頻會用另一位公眾人物的面部特征替換掉原有特征，新算法能夠識別替換特征邊界的痕跡。外耳的獨特褶皺也可顯示出面部和頭部之間的不匹配，而牙齒的不規則性可顯示出編輯口型同步視頻的跡象，其中一個人的嘴巴被數字處理，說出主體未說過的內容。AI生成的照片也帶來難題，且不斷變化。2019年，那不勒斯弗雷德里科二世大學的媒體取證專家路易莎·維爾多利瓦（Luisa Verdoliva）協助開發了FaceForensics++，用于檢測多個常用軟件處理的臉部圖像。但圖像取證方法因主體和軟件而異，通用性是一個挑戰。“你不能有一個單一的通用檢測器——這非常困難，”她說。

實施也面臨挑戰。美國國防高級研究計劃局（DARPA）的語義取證（SemaFor）項目雖然開發了實用工具箱用于深度偽造分析，但主要社交媒體網站并未定期使用。增加對這類工具的訪問或有助于推動采用，為此，Siwei Lyu的團隊開發了DeepFake-O-Meter，這是一個集中的公共算法庫，可以從不同角度分析視頻內容以嗅探深度偽造內容。這些資源有助于解決問題，但對抗人工智能生成的虛假信息的戰斗可能將持續多年。

3 腦機接口

△腦機接口技術讓Pat Bennett(坐著)重新開始說話帕特·貝內特（Pat Bennett）的生活曾經受到運動神經元病的影響，也被稱為肌萎縮側索硬化癥。這使得她的言語速度較慢，有時候還會出現使用錯誤詞語的情況。然而，這一切都發生在她無法通過口頭表達自己的時期。幸運的是，貝內特的生活改變得歸功于由斯坦福大學神經科學家弗朗西斯·威利特和美國BrainGate聯盟團隊開發的先進腦機接口（BCI）設備。為了幫助貝內特重拾語言能力，威利特和他的同事在她的大腦中植入了電極，用于追蹤神經活動。接著，通過深度學習算法，科學家們成功將這些神經信號翻譯成了語言。在經過幾周的系統訓練后，貝內特竟然能夠以每分鐘62個單詞的速度說話，她的詞匯量高達125,000個詞匯，超過了普通英語說話者的兩倍。這對于一個之前無法通過語言表達的個體來說，無疑是一個驚人的成就。

值得一提的是，類似BrainGate的試驗不僅僅是一例。在過去的幾年里，各種研究表明，BCI技術對于幫助那些受到嚴重神經損傷的人恢復失去的技能、實現更大獨立性方面取得了顯著進展。這其中，對各種神經病癥患者大腦功能的深入了解起到了關鍵作用。而機器學習驅動的分析方法則進一步加強了對電極放置和信號解讀的認識。

除了在神經學領域的應用，研究人員還將基于人工智能的語言模型用于更快速地解釋患者試圖傳達的信息。這種“大腦自動完成”的核心組成部分在不同研究中都得到了應用，取得了令人矚目的成果。

總體而言，BCI技術的不斷發展為那些面臨嚴重殘疾的患者帶來了新的希望。而隨著技術的演進，科學家們看到了將其應用于治療中度認知障礙和心理健康狀況的潛力。霍奇伯格教授認為，這種由腦-計算機接口啟發的閉環神經調節系統可能對更廣泛的人群產生巨大幫助。

4 超分辨率顯微技術

2014年，Stefan Hell、Eric Betzig和William Moerner因突破光學顯微鏡“衍射極限”獲得諾貝爾化學獎，將空間分辨率提高至幾十納米。然而，科學家們渴望更高分辨率，近期取得重要進展。德國普蘭格的Max Planck團隊于2022年底推出MINSTED方法，使用專業光學顯微鏡可以以2.3埃的精度解析單個熒光標簽。較新的RESI方法使用傳統顯微鏡在標準熒光顯微鏡下解析DNA鏈上的個別堿基對，展示?ngstr?m級分辨率。

△一種稱為 RESI 的成像形式可以對 DNA 中的單個堿基對進行成像。圖片來源：Nature來自哥廷根大學醫學中心的科學家團隊開發的ONE顯微鏡通過將樣本中的蛋白質與水凝膠基質化學耦合，使蛋白質分解，再擴展水凝膠體積1000倍，實現了在標準共聚焦顯微鏡下解析相隔幾納米特征的能力。這些超分辨率顯微鏡方法的進步為科學家提供了更深入地研究生物分子和蛋白質結構的能力。從個體蛋白質的構象動態到蛋白質異構障礙的診斷，這些技術在生物醫學研究中具有巨大潛力。科學家們對未來進一步提高空間分辨率的可能性充滿期待，這也許只是超分辨率領域的開始。

5 細胞圖譜

△人肺細胞圖譜描述了不同的細胞類型及其調節方式。圖片來源：Nature人體細胞圖譜項目像是為身體打造了一張谷歌地圖。谷歌地圖能幫你找到咖啡館，而細胞圖譜則可以幫助生物學家們了解身體內部的復雜結構。最大的項目之一是人類細胞圖譜（HCA）。它由英國威康薩研究所的薩拉·泰克曼和美國Genentech公司的阿維夫·雷格夫于2016年發起，有來自近百個國家的3000名科學家，合作處理來自1萬名捐贈者的組織樣本。此外，還有美國國立衛生研究院資助的其他項目，如Human BioMolecular Atlas Program（HuBMAP）和Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies（BRAIN）倡議下的Cell Census Network（BICCN），以及由艾倫研究所資助的Allen腦細胞圖譜。這些項目得益于分析工具的發展，這些工具能夠在單細胞水平解讀分子內容。通過這些技術，科學家們取得了生成器官特異性圖譜的進展。例如，HCA去年發布了對人類肺部的綜合分析。泰克曼表示，這種清晰的肺部圖譜對了解肺部疾病如纖維化、腫瘤以及COVID-19等具有指導作用。

盡管還有大量工作需要完成，但這些細胞圖譜一旦完成，將為醫學研究提供無價的資源。泰克曼預測，這些圖譜將用于指導藥物研發，而其他科學家則希望通過圖譜了解細胞環境對疾病的影響。

6 納米3D打印

納米尺度的世界充滿了奇妙和有趣的事物，而科學家們正在利用這個特性制造輕巧且功能獨特的材料。他們使用激光進行“光聚合”來精確制作這些納米材料，近年來，他們在克服一些難題上取得了進展。首先是速度問題，通過新的方法，科學家們加快了組裝納米結構的速度，比之前快了一千倍。其次，不同于一些常見的3D打印方法，這種技術可以更靈活地使用各種材料，甚至包括金屬。最后，雖然之前的設備價格昂貴，但現在科學家們也在研究更便宜、更緊湊的激光系統。這項技術的發展有望在未來為我們帶來更先進的材料，比如更耐用的防彈衣或者飛機外層。

7 大片段DNA插入

2023年末，美英監管機構首次批準了CRISPR基因編輯療法，用于治療鐮刀細胞病和依賴輸血的β-地中海貧血，這標志著基因編輯正式邁入臨床應用的新時代。CRISPR及其衍生技術通過使用短的可編程RNA將DNA切割酶（如Cas9）引導到特定的基因組位點。這些技術通常用于實驗室中，用于關閉缺陷基因和引入小的序列變化。然而，精確地插入跨越數千個核苷酸的較大DNA序列是一項具有挑戰性的任務。為解決這一問題，科學家們正在嘗試不同的方法，以實現對缺陷基因關鍵部分的替換或插入完全功能的基因序列。在斯坦福大學的分子遺傳學家Le Cong的研究團隊中，科學家們正在研究一種稱為單鏈退火蛋白（SSAPs）的病毒衍生分子，這種分子介導DNA的重組。通過將SSAPs與已禁用Cas9的CRISPR–Cas系統結合，研究人員成功實現了對人類基因組的精確定位插入長達2千堿基的DNA。

另一種方法利用了稱為prime editing的CRISPR方法，引入短的“著陸墊”序列，選擇性地招募酶，再將大DNA片段精確地剪接到基因組中。在麻省理工學院，研究人員首次描述了可編程靶向元素介導的prime editing（PASTE）方法，這種方法可以精確插入長達36千堿基的DNA。PASTE尤其有望在離體修改患者細胞方面發揮作用，而底層的prime-editing技術已經在進行臨床研究。

△高彩霞照片這些技術不僅局限于人類健康領域。中國科學院遺傳與發育生物學研究所高彩霞開發了一種名為PrimeRoot的方法，使用prime editing引入特定的靶點位點，這些靶點位點可用于在水稻和玉米中插入長達20千堿基的DNA。這種技術被認為可能廣泛應用于為作物賦予疾病和病原體抗性，延續了CRISPR基因編輯植物的創新浪潮。隨著這些突破性技術的出現，基因編輯正朝著更為精準和高效的方向邁進，為治療遺傳性疾病和改善作物品質提供了新的可能性。這一切預示著基因編輯將在未來扮演著越來越重要的角色，為人類健康和農業生產帶來福音。編輯：王洪排版：李麗參考文獻：

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