嵌合抗原受體(CAR)-T療法在治療造血系統(tǒng)惡性腫瘤方面顯示出優(yōu)越的療效。然而，許多患者未能實現(xiàn)持續(xù)的腫瘤控制，部分原因是CAR-T細胞耗盡和有限的持久性。

2024年2月1日，浙江大學黃河、錢鵬旭及胡永仙共同通訊在Cell Reports Medicine在線發(fā)表題為“Inhibition of CD38 enzymatic activity enhances CAR-T cell immune-therapeutic efficacy by repressing glycolytic metabolism”的研究論文，該研究通過對患者來源的CAR-T細胞進行單細胞多組學數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)CD38是精疲力竭的CAR-T細胞的潛在標志，它與精疲力竭相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子正相關(guān)，并在體外精疲力竭模型中得到進一步證實。

此外，抑制CD38活性可以逆轉(zhuǎn)“Tonic”信號或腫瘤抗原誘導的衰竭，而不依賴于單鏈可變片段設計或共刺激結(jié)構(gòu)域，從而改善CAR-T細胞的細胞毒性和抗腫瘤反應。從機制上講，CD38抑制協(xié)同CD38-cADPR-Ca2+信號的下調(diào)和CD38-NAD+-SIRT1軸的激活來抑制糖酵解。總的來說，該研究揭示了CD38在CAR-T細胞衰竭中的作用，并提示了CD38抑制在增強CAR-T細胞治療的療效和持久性方面的潛在臨床應用。

嵌合抗原受體(CAR)由抗原識別結(jié)構(gòu)域，即所謂的單鏈可變片段(scFv)和細胞內(nèi)刺激結(jié)構(gòu)域(如CD28和4-1BB)組成，以一種不依賴于主要組織相容性復合體的方式快速擴增、靶向抗原并殺死惡性細胞CAR-T細胞在治療B細胞惡性腫瘤方面的表現(xiàn)超出了預期，并為合成生物學提供新療法的潛力提供了最好的例子。盡管取得了這些成功，但不到50%的患者在治療1年后實現(xiàn)了持續(xù)的疾病控制，并且大多數(shù)患者導致T細胞的效力不足以根除實體腫瘤細胞，這主要是由于免疫抑制、T細胞耗竭和衰老。T細胞耗竭阻礙了CAR-T細胞的功效，這是由高抗原負擔觸發(fā)的過度CAR信號或由CAR受體以抗原不依賴的方式聚集引起的持續(xù)信號驅(qū)動的。這突出了衰竭是細胞免疫治療進展中的一個關(guān)鍵障礙。通過體外衰竭T細胞模型或患者源性腫瘤浸潤淋巴細胞的組學分析，已經(jīng)確定了幾個負責抑制細胞治療的基因，包括轉(zhuǎn)錄因子IDH2、TOX、BATF、NR4A1、ID3和SOX4。其他基于CRISPR-Cas9篩選的研究也發(fā)現(xiàn)了潛在的靶點，如MED12、TLE4、IKZF2和EZH1，這些靶點調(diào)節(jié)CAR-T的耐久性和長期的細胞毒性功能。CD38是一種單鏈跨膜糖蛋白，最初被認為是一種T細胞激活標記物，作為一種具有ADP-核糖基環(huán)化酶和水解酶活性的外酶，并通過平衡細胞外和細胞內(nèi)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水平來顯示NADase活性。CD38在自身免疫性疾病、腫瘤和感染性疾病中對T細胞功能障礙有重要影響。最近的研究使用CD38敲除作為誘導多能干細胞(iPSC)衍生的NK基因編輯策略，其表現(xiàn)出增強的代謝適應性，以及糖酵解和抗氧化代謝濃度的升高。然而，其在抗腫瘤免疫治療，特別是CAR-T細胞治療中的作用尚不完全清楚。

機理模式圖（圖源自Cell Reports Medicine）該研究確定CD38是CAR-T細胞耗竭的一個膜標志，并通過證明CD38酶活性的抑制或CD38敲低逆轉(zhuǎn)了“Tonic”信號或腫瘤抗原誘導的CAR-T細胞耗竭和最終分化狀態(tài)，從而擴展了這一發(fā)現(xiàn)。這種表型改善增強了CAR-T細胞的細胞毒性能力，因此有助于體內(nèi)抗腫瘤反應的增強。總的來說，該研究揭示了CD38在CAR-T細胞衰竭中的作用，并提示了CD38抑制在增強CAR-T細胞治療的療效和持久性方面的潛在臨床應用。原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101400