被勒令停產(chǎn)的明星注射液

近日，據(jù)多家媒體披露，貴州益佰制藥收到貴州省藥品監(jiān)督管理局的《行政處罰決定書》及《行政監(jiān)管措施通知書》，該公司獨家產(chǎn)品艾迪注射液涉嫌在提取過程中部分工序未嚴格按照工藝規(guī)程進行操作，不符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的規(guī)定，依法立案調(diào)查。

艾迪注射液被勒令暫停生產(chǎn)、銷售。

雖然取了個洋名，但艾迪注射液其實是一款地地道道的中藥注射液。

作為一種原研中藥抗腫瘤復(fù)方注射劑，艾迪注射液有“秘密級國家秘密技術(shù)、國家中藥二級保護品種”的稱號，堪稱明星注射液。

幸好，在藥監(jiān)局的監(jiān)督下，艾迪注射液的第三個“秘密”被公之于眾。

并非偶然的“可見異物”問題

貴州省藥品監(jiān)督管理局在《行政處罰告知書》指出：

“艾迪注射液前提取過程中部分工序未嚴格按照工藝規(guī)程進行操作；藥材斑蝥未經(jīng)凈制直接投料煎煮提取；批生產(chǎn)記錄中部分工序步驟記錄不準確，生產(chǎn)記錄保存不齊全，填寫的內(nèi)容不完整，不能保證每批產(chǎn)品生產(chǎn)過程可追溯；生產(chǎn)記錄存在涂改但無修改人員簽名并說明理由；在未經(jīng)確認的冷庫存放關(guān)鍵物料提取液，對冷庫是否達到儲存條件未進行評估。”

雖然告知書指出的艾迪注射液存在的問題，是因為生產(chǎn)工藝不過關(guān)所導(dǎo)致，但艾迪注射液還發(fā)生過其他一些非偶然性事件。

2015年，江西省食藥監(jiān)局發(fā)布第二期藥品質(zhì)量公告，艾迪注射液因被檢測出含有“可見異物”而位列不符合規(guī)定藥品名單之中。 [1]

注射液中存在“可見異物”，可能導(dǎo)致嚴重的臨床醫(yī)學(xué)事故，“可見異物”對人體危害極大，可能造成毛細血管堵塞，形成肉芽腫，而且由于短期內(nèi)不易發(fā)現(xiàn)，還會對人體造成潛在累計傷害。

更重要的是，被檢測出“可見異物”，是由中藥注射液本身的化學(xué)屬性所決定的，并非偶然性事故。

根據(jù)艾迪注射液的成分說明書，可知其成分包括斑蝥、人參、黃芪、刺五加，輔料為甘油（供注射用）。

也就是說，艾迪注射液的最終產(chǎn)品，實際上是由上述幾種成分，通過凈制、煎煮、提取等一系列操作后，由多種不同分子團形成的復(fù)雜混（化）合物。

由初中化學(xué)可知，根據(jù)物質(zhì)組成、性質(zhì)與結(jié)合方式的區(qū)別，可以將不同物質(zhì)分為化合物與混合物。

化合物是由兩種或兩種以上的元素組成的純凈物，具有一定的特性，通常還具有一定的組成。組成元素不再保持單質(zhì)狀態(tài)時的性質(zhì)，而且必須用化學(xué)方法才可分離，其組成通常恒定。

混合物則是由兩種或兩種以上的物質(zhì)混合而成，沒有固定的組成和性質(zhì)。組成混合物的各種成分之間沒有發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，保持著原來的性質(zhì)，可以用物理方法將所含物質(zhì)加以分離。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所使用的化學(xué)注射液，通常是單分子結(jié)構(gòu)的化合物，特點是結(jié)構(gòu)簡單、組成恒定、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。

化學(xué)注射液分子結(jié)構(gòu)示意圖

而中藥注射液，通常是由成百上千種不同分子團構(gòu)成的藥材，在二次混合之后，通過炮制、煎煮、提取而成的化學(xué)物質(zhì)，不但成分復(fù)雜到難以想象，且在其制作過程中，來自不同混合物的分子之間可能還會發(fā)生一些意料之外化學(xué)反應(yīng)，最終的生成物不僅含有混合物，可能還存在新生成的化合物，其化學(xué)性質(zhì)難以預(yù)料。

由多種復(fù)雜成分生成的中藥注射液分子示意圖

由于這種特殊的化學(xué)構(gòu)成，使得中藥注射液在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生“可見異物”具有一定概率的必然性，這也導(dǎo)致中藥注射液屢屢被查出“可見異物”，除了艾迪注射液，板藍根注射液、丹參注射液、生脈注射液、清開靈注射液等中藥注射液都曾榜上有名。

公正地說，化學(xué)注射劑也會被檢測出“可見異物”，但這更多是由于生產(chǎn)工藝不佳所造成，并非其化學(xué)性質(zhì)導(dǎo)致的根源性問題。

毒副作用與不良反應(yīng)

中藥注射液一直以來是我國藥物不良反應(yīng)的重災(zāi)區(qū)，如清開靈注射液、雙黃連注射劑、葛根素氯化鈉注射液、葛根素葡萄糖注射液、葛根素注射液、注射用葛根素、穿琥寧注射劑、參麥注射劑、魚腥草注射液、莪術(shù)油注射液、蓮必治注射液、生脈注射液、香丹注射液等，都曾入選過不良反應(yīng)事件的“黑名單”。

根據(jù)《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告（2023年）》 [2] ，在2023年藥品不良反應(yīng)/事件報告中，涉及懷疑中藥品的事件約為33.1萬例次，中藥注射液占了25.9%，約為8.57萬例次。

導(dǎo)致不良反應(yīng)的原因，除了生產(chǎn)工藝的問題，因成分過于復(fù)雜導(dǎo)致的不穩(wěn)定性之外，藥物本身的一些特殊成分所帶來的潛在危害，也頗為值得商榷。

還是以艾迪注射液為例，相比人參、黃芪、刺五加這樣的植物成分，斑蝥顯得較為獨特，因為這是一種昆蟲入藥。

關(guān)于斑蝥的藥用價值，很多傳統(tǒng)藥典都有記錄。

《神農(nóng)本草經(jīng)》：“主寒熱、邪疰、蠱毒、鼠瘺、惡瘡疽、蝕死肌、破石癃。”

《名醫(yī)別錄》：“主疥癬、血積、墮胎。”

《本草備要》：“外用蝕死肌，敷疥癬惡瘡；內(nèi)用破石淋，拔瘰疔腫，下犬毒，潰肉、墮胎。

《本草便讀》：“直走精宮，腐肉墮胎毒至猛，專行血室，通淋逐積味辛寒。治瘋?cè)拘埃_下竅而攻瀉。”

《本草撮要》：“功專入下竅利水去毒，得糯米治風(fēng)狗咬傷，得滑石治便毒。”

《本草分經(jīng)》：“辛寒毒，專走下竅，逐敗物治石淋瘰，潰肉墮胎下犬毒，外用蝕死肌、敷瘡疥。”

《本草經(jīng)集注》：“主治寒熱，鬼疰，蠱毒，鼠瘺，疥癬，惡瘡，疽蝕，死肌，破石癃，血積，傷人肌，墮胎。”

《雷公炮制藥性解》：“主寒熱鬼疰，蟲毒鼠瘺，疥癬惡瘡，疽蝕死肌，破石癃血積，利水道墮胎。”

《玉楸藥解》：“消腫敗毒，利水通淋。斑蝥辛寒毒烈，墜胎破積，追毒利水，止瘰疬疥癬、癩疽瘕疝，下蠱毒，開癃淋，點疣痣，消壘，解瘋狗傷。”

《本草綱目》：“斑蝥專主走下竅，直至精溺之處，蝕下敗物，痛不可擋。治疝瘕，解疔毒、猘犬毒、沙虱毒、輕粉毒。”

從這些典籍的記載可以發(fā)現(xiàn)一些共通之處，首先，斑蝥能夠“下犬毒、治瘋?cè)拘啊⒔獐偣穫保梢岳斫鉃橹委熆袢。黄浯危唑毡楸挥糜趬櫶ァ?/p>

關(guān)于斑蝥能是否夠防治狂犬病，由于這種病發(fā)作即死亡的可怕威力，相信沒有人敢于冒險用斑蟊代替狂犬疫苗，不過，從被用于墮胎這一點可以看出，斑蝥是一種“毒藥”。

在《中國藥典》2020版所收錄的中藥材中，標注有毒的共83種。其中小毒31種，有毒42種，大毒10種。而斑蝥是這10種“大毒”藥材之一。

斑蝥的毒性主要來自斑蝥素。

斑蝥素是一種劇毒物質(zhì) ，被人體攝入后，半致死量約為0.5mg/kg，低至10毫克的劑量就有可能致命。攝入斑蝥素最初會對胃腸道和泌尿道內(nèi)壁造成嚴重損害，還可能導(dǎo)致永久性腎臟損害。

世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)2017年10月公布的致癌物清單初步整理參考中，斑蝥素位列3類致癌物。 [3]

為什么這樣一種劇毒物質(zhì)，會被作為艾迪注射液的主要成分進行使用？

2003年發(fā)表于《中華國際醫(yī)學(xué)雜志》的一篇論文《愛迪注射液的藥效與應(yīng)用》是這樣描述的： [4]

“中醫(yī)認為人參有大補元氣 、健脾益肺 、生津止渴的作用，黃芪有益氣健 脾的作用，刺五加可補虛安神、強腎壯筋，斑蝥以毒攻毒而達散結(jié)祛邪作 用，四藥共建扶正祛邪之功效 。”

在上述這段文字中，艾迪注射液中使用斑蟊的原因居然是“以毒攻毒”，這樣的描述方式，與其說是一篇科學(xué)論文，更像是出自于傳統(tǒng)武俠小說的段落。

類似“以毒攻毒”的“藥理學(xué)”闡述不僅僅存在于艾迪注射液，其他中藥注射液如提取自蟾蜍（癩蛤蟆）的蟾酥注射液、華蟾素注射液，含有馬兜鈴內(nèi)酰胺的魚腥草注射液，背后都有這樣“以毒攻毒”的理論作為支撐。

我在之前的文章曾經(jīng)說過，用有毒的藥物來治療疾病是普遍存在的，包括化學(xué)藥物，多多少少都存在著一定的毒副作用，但需要明確的是：

1、必須有明確可靠的臨床試驗數(shù)據(jù)，證明這種有毒成分確實對其針對的適應(yīng)癥有效。

2、必須有明確的毒副作用標注，讓使用者能夠正確衡量：是否應(yīng)該冒著毒副作用的危險使用該藥物。

那么，包括艾迪注射液在內(nèi)的中藥注射液，療效究竟如何呢？

臨床試驗數(shù)據(jù)，藥物功效的證據(jù)

艾迪注射液的功能主治如下：

清熱解毒，消瘀散結(jié)。用于原發(fā)性肝癌，肺癌，直腸癌，惡性淋巴瘤，婦科惡性腫瘤等。

從其宣稱的功能主治來看，艾迪注射液能適用于多種癌癥治療，如果確有療效，不拿諾貝爾醫(yī)學(xué)獎實在說不過去啊。

不過，我一直強調(diào)，證明一種藥物是否有效，僅靠古代藥物典籍是不夠的，更不能依靠藥商的宣傳，而是需要一種現(xiàn)代化的檢驗方式——大樣本隨機雙盲對照臨床試驗。

艾迪注射液的臨床試驗數(shù)據(jù)如何呢？

查詢中國臨床試驗注冊中心網(wǎng)站可知，益佰制藥曾經(jīng)登記過一項“10萬例艾迪注射液上市后安全性再評價真實世界研究”。 [5]

遺憾的是，這項研究并非大樣本隨機雙盲對照臨床試驗。

那么，關(guān)于艾迪注射液的其他研究的質(zhì)量又如何呢？

根據(jù)國內(nèi)著名醫(yī)學(xué)雜志《醫(yī)學(xué)界》的整理： [6]

“2016年，廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥學(xué)部相關(guān)學(xué)者在《我院125例艾迪注射液用藥點評》中指出，艾迪注射液自上市以來并未進行大樣本、多中心臨床對照研究，且國內(nèi)許多文獻臨床試驗方法學(xué)和報告質(zhì)量較低，尚不能為其臨床應(yīng)用提供可靠的依據(jù)，同時該院存在超適應(yīng)證用藥、使用療程不規(guī)范、溶媒用量不適宜等問題。

2022年，北京中醫(yī)藥大學(xué)團隊則在國際期刊發(fā)表論文，繪制了艾迪注射液治療癌癥的系統(tǒng)評價。該論文納入了52項艾迪注射液輔助治療系統(tǒng)評價和/或薈萃分析，涉及肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌、胃癌、淋巴瘤、乳腺癌、食管癌等多個領(lǐng)域。

結(jié)果顯示，聯(lián)合放、化療或靶向治療后，艾迪注射液對患者生存率、生活質(zhì)量等顯示出額外的有益效果，但也表示這些研究要么被評估為低質(zhì)量，要么被評價為方法學(xué)質(zhì)量極低。論文指出，考慮到目前證據(jù)質(zhì)量普遍較低，有必要進一步開展高質(zhì)量的臨床隨機對照試驗，特別是在最常見的肝癌和肺癌人群中，有必要確定其有益效果。”

實際上，這種“臨床研究質(zhì)量較低”的現(xiàn)象，并不僅僅存在于這一種中藥注射液。

2019年，為了沖擊美國市場，浙江康萊特藥業(yè)在美國臨床試驗注冊登記網(wǎng)站（clinicaltrials.gov）登記了一項研究：

康萊特注射液（KLTi）用于治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的臨床試驗 [7]

這是一項真正的 大樣本隨機雙盲對照臨床試驗。

目前，該研究的各個試驗中心仍處于 人員招募 階段。

且不論結(jié)果如何，這是目前我國的 中藥注射液中，唯一一個敢于以國際標準自我驗證的產(chǎn)品 。

也希望能有更多的中藥注射液，能拿出與康萊特注射液同樣的勇氣和自信。

在被國際醫(yī)學(xué)界驗證為有效之前，我對國內(nèi)的中藥注射液產(chǎn)品，仍然持 質(zhì)疑、觀望 的態(tài)度。

后記

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)部委員、首都醫(yī)科大學(xué)校長饒毅教授曾這樣評價中藥注射液：

“現(xiàn)在有一批中藥廠要大量向全國推銷中藥注射劑，這不僅把西醫(yī)要求的科學(xué)檢驗繞過去，也把中醫(yī)要求的不能大量推廣也繞過去，這種做法是一個商人做法，這是偽科學(xué)，是為了謀財害命。不管是中醫(yī)還是西醫(yī)，兩點核心是沒有變的，一是治療效果，二是副作用不能太大。任何醫(yī)療方法，都不能避免經(jīng)過這兩點的檢驗。”

我個人的態(tài)度，與饒毅教授是一致的。

雖然有人會說，我犯了“訴諸權(quán)威”的邏輯謬誤，但需要說明的是，在中醫(yī)藥評論這個領(lǐng)域，饒毅教授非但不是“權(quán)威”，甚至只是“弱勢群體”中的一員。

更何況，我的態(tài)度并非是對饒毅教授的盲從，任何人，在這個生命攸關(guān)的重大問題上，都不應(yīng)該盲從于任何權(quán)威。

而應(yīng)該是對一系列證據(jù)，經(jīng)過邏輯分析之后得出的結(jié)論。

參考資料

[1] https://www.cqn.com.cn/ms/content/2015-07/29/content_2527618.htm

[2] https://www.cdr-adr.org.cn/drug_1/aqjs_1/drug_aqjs_sjbg/202403/t20240326_50614.html

[3] https://scjg.sx.gov.cn/art/2018/10/15/art_1484741_21797810.html

[4] 吳繼萍.愛迪注射液的藥效與應(yīng)用[J].中華國際醫(yī)學(xué)雜志,2003,3(3):265-266

[5] https://www.chictr.org.cn/showproj.html?proj=15589

[6] https://mp.weixin.qq.com/s/G3ZqhJ7XRyJZpfXsqa8pDw

[7] https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT03986528?cond=KLTi&rank=1