心理壓力對身體有深遠的影響，包括免疫系統和大腦。盡管大量臨床前和臨床研究已將外周免疫系統改變與應激相關疾病(如重度抑郁癥(MDD))聯系起來，但其潛在機制尚不清楚。

2024年2月7日，西奈山伊坎醫學院Flurin Cathomas等人在Nature在線發表題為“Circulating myeloid-derived MMP8 in stress susceptibility and depression”的研究論文，該研究發現循環髓細胞特異性蛋白酶基質金屬蛋白酶8 (MMP8)在MDD患者以及社會心理壓力小鼠模型（這些在長期社交挫敗壓力后對應激敏感，表現出社交回避和對獎賞偏好的下降，并且出現代謝綜合征、全身炎癥等生理紊亂）的血清中表達增加。在小鼠中，該研究發現這種增加導致細胞外空間的改變和伏隔核(NAc)的神經生理變化，以及社會行為的改變。結合使用大量細胞術和單細胞RNA測序，該研究對循環和大腦中的免疫細胞進行了高維表型分析，并證明外周單核細胞受到壓力的強烈影響。

在社會心理壓力小鼠中，循環單核細胞和向大腦運輸的單核細胞在慢性社會失敗應激后均顯示Mmp8表達增加。該研究進一步證明循環MMP8直接浸潤NAc實質并控制細胞外空間的超微結構。消耗MMP8可以防止壓力引起的社會回避行為以及NAc神經生理學和細胞外空間的改變。總的來說，這些數據建立了外周免疫因子在應激環境下影響中樞神經系統功能和行為的機制。靶向特異性外周免疫細胞源性基質金屬蛋白酶可能成為治療應激相關神經精神疾病的新靶點。

應激相關的神經精神疾病，如重度抑郁癥，在世界范圍內具有很高的患病率和巨大的個體負擔。盡管對重度抑郁癥有許多有效的治療方法，但超過三分之一的患者在使用現有的抗抑郁藥物或現有的心理治療方法后，并沒有完全緩解。抑郁癥最重要的風險因素之一是慢性心理壓力。因此，闡明心理社會壓力影響的病理生理機制對于提高我們對重度抑郁癥等疾病的理解，并最終制定治療方案和預防策略至關重要。

中樞神經系統(CNS)和外周器官系統之間的免疫相互作用受到嚴格調節。社會心理壓力可以深刻地影響這種雙向交流，神經免疫相互作用的中斷越來越被認為是應激障礙發病機制的重要因素。慢性應激激活先天免疫系統，導致外周髓細胞(如單核細胞和中性粒細胞)的動員和促炎細胞因子的產生，如白細胞介素-6 (IL-6)。

壓力誘導的MMP8升高與NAc中ECS的改變有關（圖源自Nature）

在人類中，已經確定的是，一部分患有應激相關神經精神疾病(如重度抑郁癥)的患者表現出慢性低度炎癥狀態，其特征是循環促炎細胞因子和白細胞增多。除了這些外周免疫變化外，應激還會破壞小鼠的內皮血腦屏障(BBB)，使更多的循環蛋白直接進入大腦獎勵區，如NAc。盡管這些發現為壓力和抑郁的病理生理學提供了重要的見解，但我們對這些壓力誘導的免疫變化影響神經元功能和最終行為的機制仍然知之甚少。

在大腦中，神經元和非神經元細胞被細胞外空間(ECS)和細胞外基質(ECM)分開，細胞外空間包含間質液，細胞外基質是由神經元和神經膠質細胞分泌的密集的蛋白質和聚糖支架。ECM分子已被證明在包括突觸功能在內的大腦穩態過程中起重要作用。ECM的降解和重塑受多種酶的調控，如基質金屬蛋白酶(MMPs)。循環中的MMPs與許多炎癥過程和疾病有關，如癌癥和心肌梗死。盡管一些研究表明中樞神經系統MMPs通過改變ECM成分參與突觸重塑和傳遞，但對于外周免疫來源的MMPs在社會心理應激背景下的作用知之甚少。

該研究發現循環髓細胞特異性蛋白酶基質金屬蛋白酶8 (MMP8)在MDD患者以及社會心理壓力小鼠模型（這些在長期社交挫敗壓力后對應激敏感，表現出社交回避和對獎賞偏好的下降，并且出現代謝綜合征、全身炎癥等生理紊亂）的血清中表達增加。在小鼠中，該研究發現這種增加導致細胞外空間的改變和伏隔核(NAc)的神經生理變化，以及社會行為的改變。結合使用大量細胞術和單細胞RNA測序，該研究對循環和大腦中的免疫細胞進行了高維表型分析，并證明外周單核細胞受到壓力的強烈影響。

文章模式圖（圖源自Nature）

在社會心理壓力小鼠中，循環單核細胞和向大腦運輸的單核細胞在慢性社會失敗應激后均顯示Mmp8表達增加。該研究進一步證明循環MMP8直接浸潤NAc實質并控制細胞外空間的超微結構。消耗MMP8可以防止壓力引起的社會回避行為以及NAc神經生理學和細胞外空間的改變。總的來說，這些數據建立了外周免疫因子在應激環境下影響中樞神經系統功能和行為的機制。靶向特異性外周免疫細胞源性基質金屬蛋白酶可能成為治療應激相關神經精神疾病的新靶點。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-07015-2