提到CAR-T療法，大家想必都熟知這位2021年突然爆火的細胞免疫界的“頂流”。CAR-T當時是以治愈癌癥為目標，在血液性腫瘤的治療中，其有效率甚至超過80%，一度成為最耀眼的明星療法，這也讓CAR-T的發(fā)明者Carl June教授被冠以“CAR-T之父”之名。

“CAR-T之父”Carl June博士（圖源美國癌癥研究所，侵刪）

然而，CAR-T治療在實體瘤上的臨床療效差強人意。究其原因，主要在于實體瘤的細胞療法存在不少難點，如不同類型實體瘤的異質性大、缺乏獨特的腫瘤相關抗原作為CAR-T靶點、T細胞無法有效歸巢到腫瘤部位、CAR-T細胞持續(xù)性不夠以及腫瘤內復雜的微環(huán)境對免疫有抑制作用。

在血液腫瘤方面，CAR-T療法面臨的挑戰(zhàn)主要在癌癥能否長期緩解上，尤其是如何延長CAR-T細胞的壽命，降低癌癥復發(fā)。

為了克服CAR-T療法的這些短板，近日，有“CAR-T之父”之稱的Carl June博士在著名醫(yī)學期刊《Cancer Cell》上對在臨床試驗階段的不同CAR-T聯(lián)合治療策略進行全面概括，旨在將CAR-T細胞與其他現有療法相結合，以尋求增強CAR-T療效、減輕毒性、擴大治療范圍的全新聯(lián)合療法。

圖源截自《Cancer Cell》官網

今天，無癌家園小編就大致介紹下CAR-T細胞聯(lián)合療法治療癌癥的相關臨床研究，以給癌友們提供更多治療思路及選擇。

靶向免疫檢查點的抗體聯(lián)合CAR-T

這項聯(lián)合療法的策略是在于靶向PD-1和PD-L1的單克隆抗體，可增強腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的功能，恢復它們攻擊癌細胞的能力。由此可得，與CAR-T療法聯(lián)合治療時，這些免疫檢查點抑制劑能夠提高腫瘤微環(huán)境內的工程細胞的持久性和療效。聯(lián)合治療這種1+1＞2的想法或許是個不錯的治療選擇，抗癌就像打群架，一個人干不過就多找?guī)讉€幫手。無癌家園小編下面舉一些典型的臨床研究結果以供各位參考。

1年存活率83%！CAR-T聯(lián)合PD-1挑戰(zhàn)惡性胸膜間皮瘤，療效驚艷

2021年11月，來自美國的醫(yī)學研究者們發(fā)布了一項CAR-T聯(lián)合PD-1抑制劑的臨床試驗的I期結果在知名《Cancer Discovery》雜志上，主要闡述了以間皮素為靶點的自體CAR-T細胞與帕博利珠單抗（pembrolizumab，商品名Keytruda）聯(lián)用治療惡性胸膜間皮瘤（MPM）的臨床療效。

間皮素是一種腫瘤相關抗原，在上皮樣間皮瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、膽管癌和胃癌等多種惡性腫瘤細胞上過表達，而在大多數正常組織中幾乎沒有表達。由于其與腫瘤的遷移密切相關，因此可作為一個很好的腫瘤治療相關靶點。

在此項臨試驗中，共納入27例患有胸腔腫瘤的患者接受治療，其中轉移性肺腺癌1例，轉移性乳腺癌1例，其余均為惡性胸膜間皮瘤患者。

27例患者中，有23例惡性胸膜間皮瘤患者在CAR-T治療前進行環(huán)磷酰胺預處理，其中有18例患者接受CAR-T聯(lián)合pembrolizumab治療，5例僅接受CAR-T治療。值得一提的是，所有患者均接受過一輪既往治療，33%的患者接受過≥3輪的既往治療。

需要指出的是，惡性胸膜間皮瘤是一種PD-L1表達及腫瘤突變負荷均較低的惡性腫瘤，前期的臨床試驗也證明患者不能受益于PD-1/PD-L1免疫抑制劑的單藥治療。

入組的患者從確診到接受CAR-T治療平均間隔6.1個月，從CAR-T治療到開始帕博利珠單抗治療平均間隔6周。令人驚喜的是，在3×105~6×107/kg的CAR-T劑量范圍內，研究人員并沒有發(fā)現劑量限制性毒性。沒有患者出現二級以上細胞因子風暴、神經系統(tǒng)毒性、及脫靶導致的副作用。

在確保安全性和持續(xù)性良好的細胞制品的前提下，臨床效果也讓人格外驚艷！

23例接受治療的惡性胸膜間皮瘤患者中，CAR-T治療后的中位生存期為17.7個月，一年存活率為74%。而在18名接受了CAR-T+帕博利珠單抗聯(lián)合治療的患者中，中位生存期達到了23.9個月，一年存活率為83%。

更驚人的發(fā)現是，靶向間皮素的CAR-T療法有望在惡性胸膜間皮瘤患者中實現長期的疾病緩解。在治療后第4~6周的影像檢查中（n=16），有12.5%的患者的療效達到了部分緩解，56.3%的患者為疾病穩(wěn)定。在疾病穩(wěn)定或部分緩解的患者中，有8名患者能夠維持疾病狀態(tài)超過6個月。

23例惡性胸膜間皮瘤患者療程及療效

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下圖為當前正在進行且正在招募受試者的臨床試驗示例，這些試驗旨在測試不同藥物以增強CAR-T細胞療效，截至2024年4月11日。

腫瘤靶向抗體和雙特異性抗體聯(lián)合CAR-T

靶向CD20的單克隆抗體利妥昔單抗（Rituximab）和奧妥珠單抗（Obinutuzuma）以及靶向CD3/CD20的雙特異性T細胞接合劑（BiTE），例如格羅菲妥單抗（Glofitamab）和莫妥珠單抗（Mosunetuzumab），已被批準用于不同的血液腫瘤，聯(lián)合使用可增強CAR-T細胞療效。

客觀緩解率88%，CAR-T聯(lián)合利妥昔單抗狙擊復發(fā)難治性LBCL！

ZUMA-14研究探索了CAR-T細胞療法聯(lián)合利妥昔單抗（靶向CD20的單克隆抗體）在難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL）患者中的獲益。

盡管axi-cel療法取得了一定的成功，但約60%的患者在治療后約2年內無反應或復發(fā)。在臨床前研究中，利妥昔單抗（Rtx）增強了CD19 CAR T細胞的功能，并通過與CAR T細胞的協(xié)同靶向作用增加了腫瘤減退和小鼠模型中的生存率。

截至2021年12月2日，共招募了27例患者，26例患者接受了axi-cel和至少一劑利妥昔單抗（15例患者接受了全部6劑利妥昔單抗）。結果顯示，完全緩解率為65%，客觀緩解率為88%。在中位隨訪17個月期間，65%的患者持續(xù)緩解，其中57%的患者持續(xù)完全緩解。

ZUMA-14的結果表明，axi-cel聯(lián)合利妥昔單抗在R-LBCL患者中達到了較高的完全緩解率，且安全性較高。

小分子藥物聯(lián)合CAR-T

除了抗體外，還有幾種小分子藥物已獲批用于治療血液癌癥和實體瘤，其中一些與CAR-T聯(lián)合使用的臨床試驗正在進行中。

布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑——伊布替尼（ibrutinib）

伊布替尼（Ibrutinib）是一種用于不同B細胞淋巴瘤的布魯頓酪氨酸激酶（BTK）不可逆抑制劑，是與CAR-T細胞聯(lián)合臨床開發(fā)中最先進的小分子藥物。

一項涉及19例復發(fā)或難治性CLL患者的試點研究表明，使用伊布替尼聯(lián)合CD19-CAR-T細胞實現了83％的應答率和61％的MRD陰性骨髓反應，與單獨的CAR-T細胞治療相比，聯(lián)合治療組的細胞因子釋放綜合征（CRS）的嚴重程度有所降低。

近期的一項2期臨床試驗對接受伊布替尼治療后未完全起效的CLL患者添加使用CD19-CAR T細胞，并取得良好的結果。72%的患者在一年后未檢測到疾病，48個月時的總生存率高達84%。

靶向蛋白質降解劑——來那度胺（lenalidomide）

來那度胺（Lenalidomide）是一種靶向蛋白質降解劑，目前已用于治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）等血液系統(tǒng)惡性腫瘤。臨床前研究表明，來那度胺可提高CAR-T細胞的療效，特別是通過增加IFNγ的產生、增強細胞毒性作用、提高腫瘤小鼠存活率。

一項涉及10例高危、新診斷的多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者的早期臨床試驗中，依次輸注抗CD19和抗BCMA的CAR-T細胞，然后在自體干細胞移植后進行來那度胺維持治療，耐受性良好，總緩解率高達100%，其中70%的患者維持微小殘留病變陰性狀態(tài)超過2年。

其他療法聯(lián)合CAR-T

此外，文章還介紹了癌癥疫苗、溶瘤病毒（OV）療法、放射性療法分別與CAR-T療法聯(lián)合使用的治療策略在臨床試驗階段的進展。

腫瘤病灶完全緩解，mRNA疫苗聯(lián)合CAR-T狙擊實體瘤

BioNTech公司開發(fā)的BNT211是靶向實體瘤的新一代CAR-T療法。它將靶向CLDN6抗原的CAR-T療法與表達CLDN6抗原的mRNA疫苗CARVac（這是一種獨特的CAR-T細胞擴增mRNA疫苗）相結合。

在2023年美國臨床腫瘤學會（ASCO）會議上，研究人員更新了關于CLDN6 導向的 CAR-T 細胞療法 BNT211 無論是否添加 CLDN6 編碼 mRNA 疫苗 (CARVac)治療CLDN6 陽性復發(fā)/難治性實體瘤患者的1/2a 期試驗結果，顯示出令人鼓舞的活動跡象和可控的安全性。

圖源來自OnClive官網

數據截止到2023年3月10日，在 17 例接受 BNT211 聯(lián)合或不聯(lián)合 CARVac 治療的可評估患者中，總客觀緩解率（ORR）為 41%，疾病控制率（DCR）為65%。

1 名接受治療的睪丸癌患者獲得了手術完全緩解。還有5例患者達到部分緩解（PR），其中 4 例為卵巢癌患者，1 例為其他腫瘤類型。此外，3名患者達到病情穩(wěn)定（SD）。

此外，手動BNT211 隊列的數據也進行了更新。

在2022年ESMO大會上公布的數據顯示，共納入了22例患者（其中21例患者可評估療效）。腫瘤指征包括睪丸癌（n=13）、卵巢癌（n=4）、子宮內膜癌（n=1）、輸卵管癌（n=1）、肉瘤（n=1）、胃癌（n=1）和1例腫瘤原發(fā)不明。

截止2022年8月16日，對21例可評估患者的療效評估顯示，最佳總緩解率 為 33%，疾病控制率為 67%，其中1例完全緩解（CR）、6例部分緩解（PR）和7例患者病情穩(wěn)定（SD）。這意味著，超過60%的患者病情控制穩(wěn)定或顯著縮小30%以上，甚至完全消失！

更新數據顯示：截至2023年3月10日，在13例生殖細胞腫瘤患者中有3例患者有持續(xù)的臨床獲益。其中1例幸運的患者在單獨使用 BNT211 時獲得持續(xù)完全緩解（CR）。

在收集研究數據時，1例先前接受過六線化療的睪丸癌患者仍處于持續(xù)的完全緩解狀態(tài)。研究人員指出，這是一例基線時腫瘤塊較大的患者，在CAR-T細胞治療6周后顯示出令人印象深刻的腫瘤消退，僅12周，肺部的轉移灶全部消失，評效達到完全緩解的狀態(tài)。

睪丸癌典型患者治療情況

綜上，BNT211臨床試驗結果初步證實，CLDN6 CAR-T細胞聯(lián)合CAR-T的RNA疫苗（CARVac）在劑量探索階段顯示出良好的安全性，并顯示出令人鼓舞的療效。mRNA疫苗（CARVac）可用于改善CAR-T細胞的抗腫瘤作用，為利用CAR-T細胞治療難治性實體瘤提供了一種新的策略。

對實體瘤重磅出擊！溶瘤病毒聯(lián)手CAR-T療法，療效勢不可擋！

一項2020年9月2日發(fā)表于國外知名雜志《Science Translational Medicine》上的臨床研究結果，對此進行了大膽的嘗試！

在這項新的研究中，研究人員將兩種強效的免疫療法---溶瘤病毒（oncolytic virus）和嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法結合起來，成功地靶向和根除單獨用CAR-T細胞療法很難治療的實體瘤。

在此臨床試驗的臨床前研究中，研究人員們早已通過對溶瘤病毒進行基因改造，使之進入腫瘤細胞，并誘導它們在腫瘤細胞表面上表達CD19蛋白。然后，他們能夠使用靶向CD19的CAR-T細胞來識別和攻擊這些實體瘤。

參與這項研究的Saul Priceman博士說：“此研究表明溶瘤病毒是一種強大而有前途的方法，可以與CAR-T細胞療法戰(zhàn)略性地結合起來，以便更有效地靶向實體瘤。兩者的結合有強大的協(xié)同效果。”

這項臨床試驗將首先在實體瘤患者中測試OV19t的安全性。如果發(fā)現這是安全有效的，那么就可以依次測試溶瘤病毒和CAR-T細胞療法。該臨床試驗預計將于近期開始。

此外，放射性治療因其在不同腫瘤類型中的廣泛適用性、無創(chuàng)性以及消除腫瘤細胞的功效而受到重視。在一項針對復發(fā)性或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的CAR-T療法2期臨床試驗中，在CAR-T細胞治療之前接受放療的患者實現了100%的反應率。這一結果表明，放射性治療可以作為CAR-T治療前的減瘤和橋接方案，以及復發(fā)后挽救治療的可行選擇。

天價≠神藥！CAR-T療法雖好，但要理性看待！

CAR-T療法作為新型細胞療法，近年來在全球癌癥細胞免疫治療領域，可謂是獨占鰲頭。

但是面對CAR-T療法，大家還需要保持清醒，理性看待！的確有一部分晚期癌癥患者采用CAR-T療法逆轉命運。但它并非萬能神藥，在實體瘤的治療上依然充滿挑戰(zhàn)。

而且與其他的抗癌藥一樣，CAR-T療法也有其副作用，例如細胞因子風暴、神經毒性、B細胞終身缺失等，但目前已經有很好的控制方法，能夠較好地應對。

因此，基于不菲的價格和副作用，通常CAR-T療法被用于標準治療失敗（手術、放療、化療、靶向治療、PD-1治療等）的復發(fā)難治性患者身上。

2021年我國迎來了細胞免疫治療的元年，作為先鋒的CAR-T療法，是未來發(fā)展方向之一。CAR-T療法主要在于改造T細胞來使其識別腫瘤細胞的特殊靶點，理論上，可以有無數種針對不同靶點的CAR-T療法，這意味著蘊含著無限可能。

希望不久的將來，能夠在國內外醫(yī)學科研工作者的努力下，降低細胞療法毒副作用，降低價格，突破實體瘤的瓶頸，讓越來越多的晚期癌癥患者獲益！

本文為無癌家園原創(chuàng)