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骨質疏松癥（osteoporosis）是一種以骨量低下，骨組織微結構損壞，導致骨脆性增加，易發生骨折為特征的全身性骨病。《原發性骨質疏松癥診療指南（2022）》中關于9大類抗骨質疏松癥藥物的應用，主要涉及以下內容。

9大類抗骨質疏松癥藥物

1.雙膦酸鹽類

雙膦酸鹽是目前臨床上應用最為廣泛的抗骨質疏松癥藥物，主要包括：阿侖膦酸鈉、唑來膦酸、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉和米諾膦酸等。指南指出，不同雙膦酸鹽抑制骨吸收的效力存在明顯差別，使用劑量及用法也有所差異（見下表）。

?安全性/用藥注意：雙膦酸鹽類藥物總體安全性較好，但以下幾點值得關注。

（1）胃腸道不良反應：少數患者口服雙膦酸鹽后可能發生輕度胃腸道反應，包括上腹不適、腹脹、反酸等癥狀。建議嚴格按照說明書的服藥方法服藥，有活動性胃及十二指腸潰瘍、反流性食道炎、功能性食管活動障礙者慎用。

（2）急性期反應：部分患者首次口服或靜脈輸注雙膦酸鹽后可能出現一過性發熱、骨痛、肌痛等一過性“類流感樣”癥狀，多在用藥3 d內自行緩解，癥狀明顯者可予非甾體類解熱鎮痛藥對癥治療。

（3）腎功能損傷：進入血液的雙膦酸鹽類藥物約60%以原形從腎臟排泄，對于腎功能異常的患者，應慎用此類藥物或酌情減少藥物劑量。特別是靜脈輸注的雙膦酸鹽類藥物，每次給藥前應檢測腎功能，肌酐清除率＜35 mL/min的患者禁用。盡可能充分水化，靜脈輸注唑來膦酸的時間應不少于15 min，伊班膦酸鈉不應少于2 h。

（4）頜骨壞死（ONJ）：雙膦酸鹽相關的ONJ罕見，骨質疏松癥患者ONJ的發病率僅為0.001%~0.01%，略高于正常人群（＜0.001%）。超過90%的ONJ發生于惡性腫瘤患者應用大劑量靜脈輸注雙膦酸鹽后，發生率約1%~15%;也可見于存在嚴重口腔疾患者，如嚴重牙周病或多次牙科手術等。對患有嚴重口腔疾病或需接受牙科手術患者，不建議使用此類藥物。降低ONJ風險的措施：在開始雙膦酸鹽治療前完成必要的口腔手術，在拔牙后正確閉合創面，手術前后使用抗生素，采用抗菌漱口液，保持良好的口腔衛生。已使用雙膦酸鹽治療患者，需行復雜侵入性口腔手術時，建議暫停雙膦酸鹽治療3~6個月，再實施口腔手術，術后3個月如無口腔特殊情況，可恢復使用雙膦酸鹽類藥物。

（5）非典型性股骨骨折（AFF）：即在低暴力下發生在股骨小轉子到股骨髁上之間的骨折。AFF在使用雙膦酸鹽類藥物的患者中，絕對風險非常低（3.2~50例/10萬人年）。其發生可能與應用雙膦酸鹽類藥物療程時長有關，對于應用超過3年以上的患者，一旦出現大腿或者腹股溝部位疼痛，應行雙側股骨正、側位X線片檢查，明確是否存在AFF；核素骨掃描或MRI均有助于AFF的確診。一旦發生AFF，應立即停用雙膦酸鹽等骨吸收抑制劑，停藥后AFF風險迅速下降。

2.RANKL單克隆抗體

地舒單抗是一種RANKL抑制劑，為特異性RANKL的完全人源化單克隆抗體，能夠抑制RANKL與其受體RANK結合，減少破骨細胞形成、功能和存活，從而降低骨吸收、增加骨密度、改善皮質骨和松質骨的強度，降低骨折發生風險。

?安全性/用藥注意：地舒單抗總體安全性良好，長期應用略增加ONJ或AFF的發生風險。同時，應注意地舒單抗為短效作用藥物，不存在藥物假期，一旦停用，需要序貫雙膦酸鹽類或其他藥物，以防止骨密度下降或骨折風險增加。

3.降鈣素

降鈣素是一種鈣調節激素，能抑制破骨細胞的生物活性、減少破骨細胞數量，減少骨量丟失并增加骨量。降鈣素的另一作用是能有效緩解骨痛。目前應用于臨床的降鈣素制劑有兩種：鰻魚降鈣素類似物依降鈣素和鮭降鈣素。

?安全性/用藥注意：降鈣素總體安全性良好。2012年歐洲藥品管理局通過薈萃分析發現，長期使用（6個月或更長時間）鮭降鈣素口服或鼻噴劑型與惡性腫瘤風險輕微增加相關，但無法肯定該藥物與惡性腫瘤間的確切關系。鑒于鼻噴劑型鮭降鈣素具有潛在增加腫瘤風險的可能，鮭降鈣素連續使用時間一般不超過3個月。

4.絕經激素（雌激素）

大量循證醫學證據表明絕經激素治療（MHT）能有效減少絕經后婦女骨量丟失，降低椎體、非椎體及髖部骨折的風險，療效肯定。MHT方案主要包括無子宮婦女單雌激素治療（ET）、有子宮婦女雌加孕激素治療（EPT）以及一種獨特的MHT藥物替勃龍治療。

?安全性/用藥注意：絕經婦女正確使用MHT，總體安全。以下幾點為應特別關注的安全性問題。

（1）子宮內膜癌：有子宮的婦女長期應用雌激素，缺乏孕激素，會增加子宮內膜癌風險。多項研究明確闡明對有子宮婦女在補充雌激素的同時適當補充足量足療程的孕激素，子宮內膜癌的風險不再增加。有子宮的婦女應用雌激素治療時必須聯合應用孕激素。

（2）乳腺癌：隨著循證醫學的進展，MHT與乳腺癌風險的關系日漸清晰。國際絕經學會最新推薦中闡述的4點代表了激素治療與乳腺癌風險的觀點：①影響乳腺癌的相關因素很多、很復雜。②與MHT相關的乳腺癌風險很低，小于年齡、肥胖、吸煙等生活方式的影響。停用MHT后，乳腺癌風險下降。③MHT與乳腺癌風險增加主要與孕激素及其應用時間有關。研究表明長期（＞7年）單用雌激素，乳腺癌風險不增加或影響很??；應用雌激素加孕激素5年后乳腺癌風險有所增加，其相對風險＜2，一年的絕對風險＜1/1000。不同的孕激素對乳腺的影響不同，與合成的孕激素相比，微粒化黃體酮和地屈孕酮與雌二醇聯合應用，乳腺癌的風險更低。④因缺乏乳腺癌幸存者應用MHT的安全性研究，乳腺癌仍是MHT的禁忌證。

（3）心血管疾病：女性絕經后心血管疾病風險明顯增加，表明雌激素對女性心血管有一定的保護作用。但這種保護作用主要體現在絕經前及絕經早期，隨年齡增長或血管內動脈硬化斑塊形成，這種保護作用減弱或消失。關于MHT與心血管疾病風險的最新觀點是：絕經早期開始MHT更受益。無心血管疾病高危因素的女性，60歲以前或絕經不到10年開始激素治療，對心血管有一定的保護作用；但已有心血管病風險或疾病，再開始激素治療，則不再受益。

（4）血栓：口服雌激素輕度增加血栓風險。血栓是激素治療的禁忌證。非口服雌激素因沒有肝臟首過效應，其血栓風險相對較低。

（5）體重增加：雌激素為非同化激素，常規劑量沒有增加體重的作用。大劑量雌激素會引起水鈉潴留、體重增加。MHT使用的雌激素劑量很低，一般不會引起水鈉潴留。此外，雌激素對血脂代謝、脂肪分布及胰島素敏感性有一定的有利影響。

鑒于對于上述問題的考慮，建議MHT應遵循以下原則：①有適應證、無禁忌證（保證利＞弊的基礎）；②絕經早期開始用（＜60歲或絕經不到10年），收益更大，風險更??；③有子宮婦女一定加用孕激素，盡量選擇對乳腺影響小的孕激素；④血栓高危婦女，如需MHT，可選擇非口服雌激素；⑤僅泌尿生殖道萎縮局部問題，盡量局部用藥治療；⑥應用最低有效劑量；⑦治療方案個體化；⑧堅持定期隨訪和安全性監測（尤其是乳腺和子宮）；⑨對治療年限無明確限制，是否繼續用藥，應根據個體的特點和需求及每年體檢結果進行利弊評估后做出決定。

5.選擇性雌激素受體調節劑類

選擇性雌激素受體調節劑類藥物（SERMs）不是雌激素，而是與雌激素受體（ER）結合后，在不同靶組織使ER空間構象發生改變，從而在不同組織發揮類似或拮抗雌激素的不同生物效應。如雷洛昔芬，該藥物在骨骼與ER結合，發揮類雌激素的作用，抑制骨吸收，增加骨密度，降低椎體和非椎體骨折發生風險；而在乳腺和子宮，藥物則發揮拮抗雌激素的作用，因而不刺激乳腺和子宮，有研究表明該類藥物能夠降低雌激素受體陽性浸潤性乳腺癌的發生風險。

?安全性/用藥注意：雷洛昔芬總體安全性良好。國外報告該藥輕度增加靜脈栓塞的危險性，國內尚未見類似報道。故有靜脈栓塞病史及有血栓傾向者，如長期臥床和久坐者禁用。對心血管疾病高風險的絕經后女性研究顯示，雷洛昔芬并不增加冠狀動脈疾病和卒中風險。

6.甲狀旁腺激素類似物

甲狀旁腺激素類似物（PTHa）是促骨形成藥物，國內已上市的特立帕肽是重組人甲狀旁腺激素氨基端1-34片段（rhPTH1-34）。間斷使用小劑量PTHa能刺激成骨細胞活性，促進骨形成、增加骨密度、改善骨質量、降低椎體和非椎體骨折風險。

?安全性/用藥注意：特立帕肽總體安全性良好。常見不良反應為惡心、眩暈等。藥物上市后臨床監測未發現該藥與骨肉瘤存在因果關系。美國FDA已于2020年11月取消了該藥物導致骨肉瘤的黑框警示及24個月的療程限制。我國目前特立帕肽療程仍限制在24個月，停藥后建議序貫骨吸收抑制劑治療以維持或增加骨密度，持續降低骨折發生風險。

7.活性維生素D及其類似物

目前國內上市治療骨質疏松癥的活性維生素D及其類似物有阿法骨化醇、骨化三醇及艾地骨化醇。此類藥物更適用于老年人、腎功能減退及1α羥化酶缺乏或減少的患者，具有提高骨密度、減少跌倒、降低骨折風險的作用。

?安全性/用藥注意：活性維生素D總體安全性良好，但應在醫師指導下使用，服藥期間不宜同時補充較大劑量的鈣劑，并建議定期監測血鈣和尿鈣水平；特別是艾地骨化醇，常規飲食情況下，服藥期間可不必服用鈣劑。活性維生素D在治療骨質疏松癥時，可與其他抗骨質疏松癥藥物聯用。

8.維生素K類（四烯甲萘醌）

四烯甲萘醌是維生素K2的一種同型物，是γ-羧化酶的輔酶，在γ-羧基谷氨酸的形成中起著重要作用。γ-羧基谷氨酸是骨鈣素發揮正常生理功能所必須的，具有提高骨量的作用。

?安全性/用藥注意：四烯甲萘醌總體安全性良好，上市以來沒有嚴重不良事件發生，也無導致凝血功能障礙的報道。需要注意的是，與華法林合用可影響抗凝藥的效果，導致華法林抗凝作用大大減弱，因此服用華法林的患者禁忌使用該藥物。

9.羅莫佐單抗（romosozumab）

羅莫佐單抗是硬骨抑素單克隆抗體，通過抑制硬骨抑素的活性，拮抗其對骨代謝的負向調節作用，在促進骨形成的同時抑制骨吸收。此類藥物已經在其他國家或地區上市使用，國內正在進行III期臨床試驗，預先納入本指南，臨床使用需待該藥在我國獲得防治骨質疏松癥的適應證。

?安全性/用藥注意：羅莫佐單抗總體安全性良好。使用時要注意監測心臟不良事件；注意過敏反應：如血管性水腫、多形性紅斑、皮炎、皮疹和蕁麻疹等,若發生應立即停藥，并給予抗過敏治療；在該藥治療期間，應補充充足的鈣劑和維生素D。

骨質疏松癥「全新診療流程圖」

圖1 骨質疏松癥診療流程

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參考文獻：中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.原發性骨質疏松癥診療指南(2022)[J].中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志,2022,15(06):573-611.