文 | 菠蘿

“以毒攻毒”還是“毒上加毒”？

在所有的腫瘤免疫治療中，溶瘤病毒可能是最具科幻色彩的一類。用病毒來治療癌癥，乍一聽很不可思議，但倒特別符合我們中國老百姓經常說的“以毒攻毒”的理念。

溶瘤病毒并不是特定的一種病毒，而是一類病毒。它們共同點是能感染腫瘤細胞，讓腫瘤細胞裂解、破碎、死亡。好的溶瘤病毒不僅能直接殺死一部分癌細胞，同時還可能激活免疫系統來清掃殘余癌細胞。所以溶瘤病毒本質也是一種免疫療法。

溶瘤病毒的歷史至少要追溯到100多年前。那會兒就有醫生觀察到有癌癥病人被病毒，比如流感或者黃熱病感染后，腫瘤莫名其妙好轉，甚至消失的情況。于是有人猜想是不是病毒能幫助抑制癌細胞？

在沒有監管的年代，個別狂野的醫生開始直接往癌癥病人體內打入活體病毒，看看效果如何。但最開始結果只能用慘淡來形容，有效的例子極少，反而好多病人被感染后死掉了。“給癌癥病人打病毒”這個思路，沒有實現以毒攻毒，反而成了毒上加毒。

后來100來年，醫生又試了各種病毒，包括肝炎病毒，黃熱病毒，西尼羅河病毒，烏干達病毒，統統直接拿來往癌癥病人身上用！非常簡單粗暴。

雖然發了很多論文，也反復炒作了溶瘤病毒這個概念。但很可惜，理想是豐滿的，現實是骨感的：雖然給人嘗試了各種各樣的病毒，但最后要不就沒效果，要不就不安全，總之一句話，沒法用！

“轉基因”改良

曙光初現

現在回頭來看，當年的這些失敗都是必然的，因為“用天然病毒對付癌細胞”在生物學上來很不靠譜。科學家后來用了整整半個世紀，才逐漸理解了這些問題。

首先就是安全性問題。對于藥物來說，安全比療效更重要。絕大多數“保健品”其實一點兒療效也沒有，但優點就是安全，所以還挺好賣。但病毒可不一定安全，癌癥病人身體本來就弱，還用病毒去感染，經常直接人就沒了，還談什么治療腫瘤。

幸運的是，后來發現原來有些對人健康無害的病毒，也有溶瘤的效果，于是科學家開始轉向嘗試那些不致病的病毒，比如腺病毒，或者只影響動物的病毒，比如雞病毒，鳥病毒，豬病毒等等。雖然效果也很有限，但是至少安全。

還有人體內清除的問題。很多溶瘤病毒在體外試驗中效果很好，但是一到人身上就不行了，讓人迷惑。后來才知道，有個重要原因是病毒打到人體內后，會迅速被免疫系統識別，然后清除掉。這導致最終能到達腫瘤部位的病毒鳳毛麟角，所以根本起不到作用。

在后面的幾十年，雖然大家一直在努力尋找更好的溶瘤病毒，但是受到科學技術的限制，一直無法突破瓶頸。

直到1990年左右，基因工程技術取得突破，科學家終于能夠對病毒基因進行改造，制造了“轉基因”的改良溶瘤病毒，曙光才終于出現在天邊。

改造了基因的溶瘤病毒相對自然界中的病毒，有巨大優勢：

1、去掉了天然病毒里的毒性基因，讓它更安全。

2、讓病毒更特異地識別和攻擊癌細胞。

3、給病毒加上能刺激免疫細胞的基因，感染癌細胞后，能更好地激活免疫系統，形成長期持久的治療效果。

從1991年第一個轉基因溶瘤病毒被報道以后，群雄并起，上百種溶瘤病毒陸續進入臨床實驗。

但過了整整20多年，2015年，美國才批準了第一個溶瘤病毒T-VEC上市，用于晚期黑色素瘤的治療。T-VEC是一種經過基因修飾的單純皰疹病毒，也是第一個自帶免疫增強功能的溶瘤病毒。它最大的突破就是通過基因改造，讓病毒表達能激活免疫系統的“粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）”，從而加速抗腫瘤的免疫應答。這開啟了現代溶瘤病毒的大門。

下圖就是從T-VEC溶瘤病毒獲益的例子。一位60多歲的患者，腳踝上有兩個巨大的黑色素瘤轉移病灶，已經潰爛，對化療也耐藥，基本沒啥辦法。但注射溶瘤病毒后，得到了很好的控制，半年后縮小了非常多，一年后基本完全看不到了。患者一共接受了兩年的治療，后續也沒有再復發，實現了臨床治愈。

由于溶瘤病毒進入體內后，也容易被免疫系統清除，所以T-VEC的主要使用途徑是局部注射，也就是直接把病毒打到腫瘤里面去，所以像黑色素瘤、頭頸癌這種長在表面，容易注射的腫瘤是最適合的。

除此之外，溶瘤病毒還有個取得突破的地方是腦瘤。

腦膠質瘤是最難治的癌癥類型之一，已有的治療辦法，無論是手術、放療、化療，還是靶向藥物，對這個疾病效果都非常有限，多數晚期患者從被診斷到去世僅僅 12~14 個月，極少有患者能存活超過 5 年。正因為如此，它一直是各種創新療法嘗試的地方。

但抗癌藥物對腦瘤普遍效果不好，有一個非常重要的原因是絕大多數藥物通過不了“血腦屏障”。血腦屏障是大腦的防火墻，它的主要功能是防止血液中亂七八糟的物質進入大腦，保證大腦處在安全的微環境中。但這個特性是雙刃劍，因為這意味著多數藥也過不了血腦屏障，所以對腦瘤效果很差。

幸運的是，已經有不止一個溶瘤病毒在腦瘤中看到了療效。其中，溶瘤病毒Teserpaturev/G47Δ已經在日本上市，而代號為PVS-RIPO的改良型脊髓灰質炎病毒也已經因為優秀的早期數據，獲得了美國FDA的突破性療法認定。

死磕15年的科學家

PVS-RIPO的開發歷程非常曲折，從中也能窺見原創科研有多么難。

早在上世紀90年代，杜克大學醫學院的馬蒂亞斯·格羅默教授就想嘗試用溶瘤病毒來治療腦膠質瘤。第一個問題就是：用什么病毒呢？

在做了一系列評估后，他有點瘋狂地選擇了脊髓灰質炎病毒！

這玩意兒是啥？是導致小兒麻痹癥的元兇。人類從 1950 年開始就拼了命想把它從地球上消滅，現在居然有人想故意打到患者身上？前面說了，由于對安全的考慮，絕大多數探索溶瘤病毒的人，都會用本身不致病的病毒，比如腺病毒。

但格羅默教授決定不走尋常路，用最兇狠的病毒去攻擊最惡性的腫瘤！

他當然不是瘋子，之所以選擇脊髓灰質炎病毒，有一個重要原因，就是這個病毒天生就喜歡感染和破壞神經細胞。

脊髓灰質炎病毒之所以導致小兒麻痹癥，就是因為病毒能感染運動神經細胞，然后大量繁殖，導致神經被破壞，人體肌肉萎縮，最終癱瘓。

格羅默教授猜想，既然腦瘤是神經細胞惡變的產物，也應該是脊髓灰質炎病毒喜歡感染和破壞的“小鮮肉” 。把病毒打進腦瘤里面，或許就可以感染并誘發免疫反應，從而治療腦瘤？

但脊髓灰質炎病毒是絕對不能直接給患者用的，沒人愿意治好了腦瘤，但癱瘓了。于是，格羅默教授花了“一點時間”來研究如何讓脊髓灰質炎病毒只感染并破壞癌細胞，而不影響正常細胞。說起來很容易， 這個“一點時間”是多久呢？

整整15 年！

優秀的科學家，首先就得耐得住寂寞，在一條賽道上死磕。如果搞科研的人不斷追熱點，可能論文和經費不少，但幾乎不可能做出突破性的原創成就。

在這15年間，格羅默教授主要就干了一件事兒 ：降低脊髓灰質炎病毒的毒性！

他的方法是把對人體無害的“鼻病毒”和脊髓灰質炎病毒結合，最終做出了更加安全，并且喜歡在癌細胞里繁殖并殺死它們的“雜交溶瘤病毒”。

但他的想法非常超前，所以幾乎所有人都認為這個東西太危險，不靠譜。這導致格羅默教授在近20年中都默默無聞，申請不到太多研究經費，也發不了什么重要文章。我在杜克大學讀書的時候，甚至都沒聽說過這個人。

這個雜交病毒在老鼠腫瘤模型中的效果很不錯，所以格羅默教授想把這個病毒推向臨床，在患者身上測試。沒想到，又遭遇了更嚴苛的挑戰。

出于對脊髓灰質炎病毒的忌憚，FDA的審評人員非常擔心它的安全性，所以 格羅默教授又被迫做了長達 7 年的動物安全試驗！從2004年一直做到2011年。最終，從小鼠到大鼠、到狗和猴子，都證明這個雜交病毒是安全的。

FDA終于開了綠燈，允許這個病毒在“其它療法統統失敗，完全沒希望”的晚期腦瘤患者上進行測試。

第一個吃螃蟹的人

第一個嘗試的人是年僅20歲的女孩史蒂芬妮。她是一名護理學院的學生，以后希望能成為護士。她本來身體挺健康的，還是學校的運動員。有一次她在浴室不小心滑了一下，撞到頭部，去醫院檢查卻意外發現了腦瘤。在接受了放療和化療后，不僅身體狀態變差了很多，而且腫瘤不久就復發了，無藥可治，醫生告訴她最多還剩六個月。只有20歲的她不愿意放棄，問醫生還有什么辦法。當聽說有溶瘤病毒的臨床研究可以嘗試時，她爽快地一口答應，成為了第一個吃螃蟹的人。

這個病毒療法是真正意義上的“腦洞大開”。醫生先在她頭上鉆了一個豌豆大小的孔，然后把一根空心導管插進了她腦袋的腫瘤里，然后把特制的病毒通過管子直接慢慢滴進去。

聽起來有點恐怖的是，在病毒進入腦袋里的時候，患者用了鎮靜藥，但并沒有麻醉，所以是完全清醒的。2012年5月10日，史蒂芬妮的手術開始，在整整6個半小時的手術中，她為了轉移注意力，看了一部電影，還讀了一本書。盡管如此，當感受到含病毒的鹽水緩緩流入自己腦袋里面的時候，沒人能不緊張。史蒂芬妮說：“我非常非常害怕。”

病毒灌注后的幾天里，史蒂芬妮的身體出現了一些癥狀，運動能力出現了問題。更令人擔憂的是，核磁顯示大腦中的陰影越來越大了，看起來腫瘤還在生長。就在大家失望的時候，情況突然出現了轉機。史蒂芬妮癥狀開始緩解，進一步檢查還發現大腦中變大的陰影并不是腫瘤，而是免疫反應引起的炎癥。看起來，溶瘤病毒在大腦里也能激活免疫系統。

聽到醫生說出“腫瘤其實正在縮小”這句話，史蒂芬妮和媽媽相互擁抱，淚流滿面。

幾年過去了，史蒂芬妮腫瘤依然沒有復發。她的頭發又長出來了，蓋住了頭皮上那唯一提醒她曾經那些經歷的微小疤痕。

核磁顯示腫瘤的好轉，下面一排分別是溶瘤病毒治療后1年，2年和5年

她回歸了正常生活，不僅完成了自己護理學院的學習，成為了一名護士，而且她還和自己愛情長跑多年，青梅竹馬的男朋友結了婚，實現了她當新娘的夢想。

史蒂芬妮和老公

毫無疑問，溶瘤病毒改變了史蒂芬妮的命運，但這個療法還有很多挑戰，科學上還有很多未知的地方。

比如它的療效存在很顯著的個體差異，我們看到了療效驚人的例子，但目前看起來有效率只有20%，大多數患者無效。這是為什么？

還有劑量控制的問題。太少病毒可能沒用，太多病毒又會引起太強的免疫炎癥反應，同樣非常危險。最佳劑量怎么把握？

等等。

不管如何，溶瘤病毒是一種很前沿，已經被證明的腫瘤免疫治療思路，值得繼續探索和投入。理論上，不同的溶瘤病毒能針對治療不同種類癌癥，未來應該會有更大發展空間，尤其是和別的免疫療法結合起來。我們一起期待吧。

致敬生命！

*本文旨在科普癌癥治療背后的科學，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導，請前往正規醫院就診。

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