NRAS 作為驅動腫瘤發生發展的經典癌基因之一，其突變頻率在 所有實體瘤中的發生率為 3% ，而在黑色素瘤中約占 20% 。 NRAS 的熱點突變主要發生在谷氨酸 61 位點（ Q61 ）。致癌 NRAS 突變導致下游 MAPKs 通路、 PI3K/AKT 通路和 Ral 信號通路的 持續性 激活， 促進 細胞增殖、分化、凋亡和腫瘤轉移【1】。 NRAS 突變腫瘤具有侵襲性， 且 預后不良。 當前針對這類患者的治療進展主要集中在 間接 靶向治療 和 免疫檢查點阻斷 治療 領域。然而在臨床前和臨床研究中 ， 發現 現有 的 針對突變 NRAS 上游或下游致癌信號通路的藥物治療效果均存在局限性【2】，且 免疫療法在 NRAS 突變癌癥治療中的 療效 仍存爭議。 一組 亞洲晚期黑色素瘤患者接受抗 PD-1 單藥治療的數據顯示，相較于野生型亞組， NRAS 突變亞組（尤其在非皮膚型病變中）呈現出顯著降低的治療反應率和較差的生存預后【3】。研究表明， NRAS 突變黑色素瘤中的免疫抑制微環境會限制免疫治療的效果【4】。 因此，深入研究 NRAS 突變腫瘤的免疫微環境特征，對提出行之有效的治療策略至關重要。

近日 ，中山大學腫瘤防治中心鄧蓉/朱孝峰團隊合作在 Cancer Research 在線 發表題為 Reactivating cGAS-STING Signaling by Targeting SOS1 Enhances Antitumor Immunity in NRAS-Mutant Tumors 的研究成果。 該研究 揭示 天然 免疫 cGAS-STING 通路的失活是介導 NRAS 突變腫瘤免疫逃逸的關鍵因素 ，發現 SOS1 抑制劑能夠 恢復 NRAS 突變 腫瘤 cGAS-STING 通路 的活性 ， 并提出 聯合應用 SOS1 抑制劑與 STING 激動劑，可協同激活 抗腫瘤先天免疫反應 ，從而有效抑制 NRAS 突變腫瘤的生長 ，為患者提供了 潛在 的治療新策略。

首先， 研究人員 通過 分析 臨床 黑色素瘤 、 甲狀腺癌以及結直腸癌患者 的測序 數據，發現與 NRAS 野生型 （ NRAS-WT ） 腫瘤患者相比， NRAS 突變型 （ NRAS-Mut ） 患者的 I 型干擾素 天然免疫信號通路的富集程度顯著下降 ，且與 NRAS 突變 型黑色素瘤的預后不良有關 。 通過 模式識別受體（ PRR ）激活實驗 篩選 ，鑒定出 cGAS-STING 信號 是 NRAS 突變腫瘤中 影響 I 型干擾素 應答的關鍵調控通路 ，但該 信號通路在 NRAS 突變 腫瘤 中的作用尚不清楚。 于是， 研究人員 進一步通過體內外實驗， 證實 NRAS-Mut （而非 NRAS-WT ） 能 抑制 天然免疫信號通路 cGAS-STING 的活性。 在 NRAS-Mut 腫瘤細胞中， mt NARS 阻斷 了 TBK1 、 STING 和 IRF3 三聚體復合物的形成， 阻礙了 STING/TBK1/IRF3 通路 的 激活 和 IRF3 的核定位， 下調 下 游基因 IFNB1 及干擾素誘導基因的表達 ， 從而 抑制 外源 配體刺激 誘導的依賴于 STING 和 IRF3 的細胞 死亡 ， 并抑制 DC 細胞的成熟與 NK 、 T 細胞殺傷功能。 至此 ，研究人員揭示了突變 NRAS 使得 I 型干擾素應答減弱 ， 抑制了腫瘤細胞自主的 死亡 和非腫瘤細胞自主的免疫調控，形成抑制性免疫微環境， 促進癌細胞存活和逃避腫瘤免疫監視。

激活 cGAS-STING 天然免疫通路已成為非常具有前景的腫瘤免疫療法。 接下來 研究人員 基于 酶聯免疫吸附 實驗 定量檢測 CXCL10 分泌水平 ，構建了能特異性反映 NRAS 突變腫瘤 cGAS-STING 通路 活性的篩藥模型 。 通過篩選， 發現 靶向 SOS1 （ RAS 蛋白的鳥嘌呤核苷酸交換因子 ） 抑制 劑 顯著 恢復 NRAS-Mut （而非 NRAS-WT ） 腫瘤中 cGAS-STING 通路的活性。 基于此， 最后 研究人員提出 SOS 1 抑制劑聯合 STING 激動劑 治療 的 新 策略，并在體外共培養及小鼠移植瘤體內模型中驗證 SOS 1 抑制劑和 STING 激動劑聯合治療 可最大限度地 釋放 cGAS-STING 通路的活性 ， 通過 激活先天免疫和適應性免疫的雙重作用 ， 在 NRA S 突變 腫瘤模型中表現出良好的抗腫瘤效應。

目前全球已經有多個 STING 激動劑進入 腫瘤患者 II 期 臨床 試驗。 尋找 STING 激動劑適 用的 腫瘤患者人群至關重要。我們先前的研究 揭示了 cGAS-STING 通路失活和 AKT 激酶過度激活形成的正反饋環路是乳腺癌內分泌治療耐藥的關鍵決定因素，發現了 STING 激動劑聯用 AKT 抑制劑能顯著阻斷這一正反饋通路，為內分泌耐藥乳腺癌患者提供了新的治療策略 ( )【5】 。 本 研究 創新性的提出針對 NRAS 突變腫瘤 患者，將 STING 激動劑和靶向 SOS1 的抑制劑聯用，最大程度 地 激活 cGAS-STING-I 型干擾素天然免疫信號，一方面增強腫瘤細胞自身的死亡；另一方面將 NRAS 突變腫瘤 由“冷”腫瘤變為“熱”腫瘤，全面增強抗腫瘤免疫反應，為 NRAS 突變腫瘤 患者提供新的治療策略。

中山大學腫瘤防治中心華南惡性腫瘤防治全國重點實驗室的鄧蓉研究員、朱孝峰研究員是本論文的通訊作者；中山大學腫瘤防治中心博士研究生 單佳露，乳腺科張開銘醫師 等是本論文的第一作者。

原文鏈接：https://aacrjournals.org/cancerres/article-abstract/doi/10.1158/0008-5472.CAN-24-2983/762502/Reactivating-cGAS-STING-Signaling-by-Targeting?redirectedFrom=fulltext

制版人：十一

參考文獻

1. Randic T, Kozar I, Margue C, Utikal J, Kreis S. NRAS mutant melanoma: Towards better therapies.Cancer treatment reviews2021 ;99:102238

2. Yang X, Wu H. RAS signaling in carcinogenesis, cancer therapy and resistance mechanisms.J Hematol Oncol2024 ;17:108

3. Zhou L, Wang X, Chi Z, Sheng X, Kong Y, Mao L , et al. Association of NRAS Mutation With Clinical Outcomes of Anti-PD-1 Monotherapy in Advanced Melanoma: A Pooled Analysis of Four Asian Clinical Trials.Frontiers in Immunology2021 ;12

4. Thomas NE, Edmiston SN, Alexander A, Groben PA, Parrish E, Kricker A , et al. Association Between NRAS and BRAF Mutational Status and Melanoma-Specific Survival Among Patients With Higher-Risk Primary Melanoma.JAMA Oncol2015 ;1:359-68

5. Zhang KM, Zhao DC, Li ZY, Wang Y, Liu JN, Du T , et al. Inactivated cGAS-STING Signaling Facilitates Endocrine Resistance by Forming a Positive Feedback Loop with AKT Kinase in ER+HER2- Breast Cancer.Adv Sci(Weinh) 2024 ;11:e2403592

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