CAR-T在國(guó)內(nèi)何時(shí)熬到天明？

當(dāng)亙喜生物被阿斯利康收購，傳奇生物也被曝收到海外資本并購邀約，引發(fā)“中國(guó)CAR-T已死”的擔(dān)憂，當(dāng)CAR-T產(chǎn)品兩過醫(yī)保大門而未入，致使商業(yè)化陰云遲遲未散。

一種可治愈癌癥的創(chuàng)新療法，不可能長(zhǎng)期只讓少數(shù)人獲益，也不可能長(zhǎng)期得不到國(guó)家支付體系的支持，拐點(diǎn)終將到來，關(guān)鍵是等不等得起。中國(guó)Big Pharma近期密集加碼細(xì)胞療法，一定是看到了積極變化。

行業(yè)瓶頸期，誰來扛起中國(guó)細(xì)胞療法大旗？作為國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療領(lǐng)域“第一個(gè)吃螃蟹的人”，復(fù)星醫(yī)藥積極應(yīng)戰(zhàn)。

9月13日，復(fù)星醫(yī)藥公告擬100%持股復(fù)星凱特并增資。本次轉(zhuǎn)讓完成后，復(fù)星凱特將納入復(fù)星醫(yī)藥合并報(bào)表子公司范圍，擬更名為復(fù)星凱瑞，并將作為復(fù)星醫(yī)藥細(xì)胞治療技術(shù)的核心平臺(tái)，持續(xù)聚焦腫瘤免疫治療領(lǐng)域，推動(dòng)CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)擴(kuò)大覆蓋面。

上個(gè)月，華東醫(yī)藥再次出手CAR-T產(chǎn)品商業(yè)化授權(quán)引進(jìn)，石藥集團(tuán)CAR-T獲批SLE臨床試驗(yàn)。這股熱潮的背后是CAR-T產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)的啟蒙教育階段已經(jīng)完成，支付改善與技術(shù)創(chuàng)新正朝著可及性拐點(diǎn)雙向奔赴。

CAR-T產(chǎn)品事實(shí)上對(duì)國(guó)內(nèi)支付能力進(jìn)行了一次壓力測(cè)試，也在催熟多元化支付體系的形成，目前商業(yè)健康險(xiǎn)可以覆蓋患者使用奕凱達(dá)?（復(fù)星凱特CAR-T產(chǎn)品阿基侖賽注射液）的全部藥費(fèi)及住院治療的花費(fèi)，大大減輕患者治療負(fù)擔(dān)。

與此同時(shí)，CAR-T已上市產(chǎn)品正降本提線（生產(chǎn)端成本持續(xù)下降，朝前線患者治療、門診用藥發(fā)展），并且從血液腫瘤領(lǐng)域破圈，拓展至患者基數(shù)龐大的實(shí)體瘤和慢病領(lǐng)域。這意味著在規(guī)模效應(yīng)推動(dòng)下，CAR-T產(chǎn)品將逐步平民化。

01

押注創(chuàng)新療法的決心

如何評(píng)價(jià)中國(guó)BigPharma大力押注創(chuàng)新療法？

復(fù)星凱特由復(fù)星醫(yī)藥與Kite Pharma于2017年共同出資設(shè)立，2021年6月實(shí)現(xiàn)中國(guó)境內(nèi)首個(gè)CAR-T產(chǎn)品奕凱達(dá)?獲批上市，開啟中國(guó)CAR-T治療元年，實(shí)現(xiàn)國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療領(lǐng)域從0到1的突破。

現(xiàn)在復(fù)星凱特即將進(jìn)入全新發(fā)展階段。復(fù)星醫(yī)藥控股子公司復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)擬現(xiàn)金出資受讓Kite Pharma持有的復(fù)星凱特50%的股權(quán)。轉(zhuǎn)讓完成后，復(fù)星醫(yī)藥將持有復(fù)星凱特100%的股權(quán)，并擬作為單一股東現(xiàn)金出資1000萬美元或等值人民幣對(duì)復(fù)星凱特進(jìn)行增資。

本次交易除了50%的股權(quán)轉(zhuǎn)讓部分，復(fù)星凱特還與Kite Pharma就原許可協(xié)議進(jìn)行全面修訂及重述并達(dá)成《修訂及重述之許可協(xié)議》。復(fù)星凱特應(yīng)根據(jù)許可協(xié)議向Kite Pharma根據(jù)許可產(chǎn)品年度凈銷售額的達(dá)成情況，向Kite Pharma支付至多3,500萬美元的銷售里程碑。同時(shí)就所有許可產(chǎn)品于許可區(qū)域內(nèi)的年度凈銷售額，按7%-13%不等的比例向Kite Pharma支付特許權(quán)使用費(fèi)。本次交易需要滿足上述所有協(xié)議安排。

復(fù)星醫(yī)藥與Kite Pharma合作模式升級(jí)，不影響奕凱達(dá)?后續(xù)醫(yī)院落地。

從此，復(fù)星凱瑞將更好地融入復(fù)星醫(yī)藥體系，市場(chǎng)化更加靈活，管線體系更加開放，不再局限于Kite的產(chǎn)品。

逆勢(shì)加碼，復(fù)星醫(yī)藥在細(xì)胞治療領(lǐng)域作出表率，顯示出把未來復(fù)星凱瑞打造成為CAR-T頭部企業(yè)的決心。此外，復(fù)星醫(yī)藥近年一直在資產(chǎn)調(diào)倉和業(yè)務(wù)聚焦的戰(zhàn)略，增持核心資產(chǎn)，本次交易也彰顯出聚焦創(chuàng)新藥發(fā)展的決心。

復(fù)星醫(yī)藥名列2023年度中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)百強(qiáng)榜TOP4，2024H1研發(fā)投入27.37億元，其中制藥業(yè)務(wù)研發(fā)投入24.06億元，占制藥業(yè)務(wù)收入16.39%，創(chuàng)新藥收入保持穩(wěn)健增長(zhǎng)。推動(dòng)自研創(chuàng)新產(chǎn)品出海，強(qiáng)化全球市場(chǎng)布局，復(fù)星醫(yī)藥2024H1海外收入達(dá)到55.1億元，同比提升15.13%。

從2015年藥審改革算起，創(chuàng)新藥行業(yè)至今不足10年，仍然是一種全新事物，對(duì)藥企創(chuàng)新的評(píng)價(jià)體系還比較稚嫩。市場(chǎng)對(duì)傳統(tǒng)大型綜合藥企比較苛刻，既要積極創(chuàng)新轉(zhuǎn)型，又要各條業(yè)務(wù)線都能盈利，在這種情況下，押注尚在投入階段的新興療法需要很大的勇氣。

無論多么艱難，有創(chuàng)新才有前途，在資本寒冬中，Big Pharma在體內(nèi)培育新興療法是有比較優(yōu)勢(shì)的，對(duì)研發(fā)管線給予長(zhǎng)期資產(chǎn)支持，對(duì)商業(yè)化進(jìn)行品牌、渠道賦能。

Kite Pharma表示：“現(xiàn)在，復(fù)星醫(yī)藥完全有能力獨(dú)立運(yùn)營(yíng)復(fù)星凱特。”事實(shí)上復(fù)星凱特一直在努力增強(qiáng)自研能力。公司已經(jīng)形成了包括早期研究、臨床開發(fā)、藥政注冊(cè)、生產(chǎn)與質(zhì)量、采購與供應(yīng)等全鏈條的CAR-T專業(yè)隊(duì)伍和人才梯隊(duì)。目前，公司的生產(chǎn)、質(zhì)量和供應(yīng)鏈團(tuán)隊(duì)都是已經(jīng)有豐富的CAR-T商業(yè)化生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)的，能夠高質(zhì)量保障產(chǎn)品供應(yīng)。

細(xì)胞療法的春天一定會(huì)來，就看誰熬得久，在復(fù)星醫(yī)藥的懷抱中，未來復(fù)星凱瑞前景可期。

02

量變終將引起質(zhì)變

CAR-T貌似在國(guó)內(nèi)陷入停滯，其實(shí)，在支付環(huán)節(jié)、降本提線、適應(yīng)癥突破、技術(shù)更新上都有進(jìn)展。

多元支付方式

奕凱達(dá)?已累計(jì)惠及超過700位淋巴瘤患者，復(fù)星凱特已在全國(guó)28個(gè)省區(qū)市建立170多家奕凱達(dá)?高標(biāo)準(zhǔn)治療中心，并推動(dòng)奕凱達(dá)?納入超過110款城市惠民保項(xiàng)目以及超過80款商業(yè)健康保險(xiǎn)項(xiàng)目。商業(yè)健康險(xiǎn)則可以覆蓋患者使用奕凱達(dá)?的全部藥費(fèi)及住院治療的花費(fèi)，通常城市惠民保對(duì)使用奕凱達(dá)?患者的賠付比例是非既往癥患者70%，既往癥患者30%的藥費(fèi)賠付比例。以滬惠保為例，滬惠保對(duì)淋巴瘤患者不區(qū)分是否為既往癥，每位患者可以獲得最高50萬元的賠付，直接降低患者用藥支出的40%。

探索支付模式創(chuàng)新，復(fù)星凱特和國(guó)藥控股旗下健康管理和患者綜合服務(wù)平臺(tái)宸汐健康聯(lián)合發(fā)布奕凱達(dá)?中國(guó)首款淋巴瘤按療效價(jià)值支付計(jì)劃，符合條件的患者在使用奕凱達(dá)?治療后，若未能達(dá)到完全緩解（CR），將獲得最高60萬人民幣的返還。為患者使用奕凱達(dá)?奠定了堅(jiān)實(shí)的治療用藥價(jià)值保障。該項(xiàng)目自2024年1月1日啟動(dòng)以來，已有近200位患者入組項(xiàng)目，在完成療效評(píng)估的患者中完全緩解（CR）率超過58%，進(jìn)一步增強(qiáng)了公司對(duì)奕凱達(dá)?產(chǎn)品的信心和推進(jìn)創(chuàng)新支付的決心。

預(yù)計(jì)未來細(xì)胞治療產(chǎn)品將持續(xù)拓展商業(yè)保險(xiǎn)和惠民保，覆蓋更多的城市。隨著納入商保的時(shí)間越長(zhǎng)、覆蓋的潛在患者基數(shù)越大，CAR-T產(chǎn)品勢(shì)必將逐漸放量。

今年申請(qǐng)參與醫(yī)保談判的CAR-T產(chǎn)品已達(dá)到4款，估計(jì)談成的可能性仍然不大，但這個(gè)探索過程本身是有意義的，給患者帶來獨(dú)特臨床獲益的高價(jià)值療法的償付機(jī)制終將建立起來。

未來有望形成國(guó)家醫(yī)保、惠民保、商業(yè)保險(xiǎn)、慈善捐贈(zèng)多種渠道綜合發(fā)力的多元化支付方式，共同解決百萬藥的支付問題。

降本提線

據(jù)《國(guó)際癌癥雜志》文獻(xiàn)報(bào)道，在CAR-T的整個(gè)生產(chǎn)流程中，培養(yǎng)及轉(zhuǎn)導(dǎo)CAR-T所用的上游原材料（培養(yǎng)液、質(zhì)粒、核酶、病毒載體），約占總成本49~51%，其中，病毒載體的GMP生產(chǎn)約占總成本30%。

當(dāng)病毒載體規(guī)模化生產(chǎn)時(shí)，可降低CAR-T細(xì)胞制備的生產(chǎn)成本，以葛蘭素史克的慢病毒載體生產(chǎn)為例，生產(chǎn)100劑CAR-T慢病毒載體時(shí)，成本約為2.5萬美元/劑，生產(chǎn)1000劑時(shí)，成本約為4000美元/劑，生產(chǎn)10000劑時(shí)，成本約為1500美元/劑。

CAR-T還有約50%生產(chǎn)成本為固定成本。據(jù)西南證券研報(bào)，對(duì)于一個(gè)只有一臺(tái)機(jī)器用于封閉和自動(dòng)化生產(chǎn)的無塵室，每年固定成本總計(jì)約為584131美元。

國(guó)內(nèi)CAR-T企業(yè)都在努力降本，以復(fù)星凱特為例，物料方面，在保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可靠的前提下，持續(xù)推動(dòng)國(guó)產(chǎn)替代，工藝技術(shù)的優(yōu)化改進(jìn)和數(shù)據(jù)研究，將幫助公司更好地推進(jìn)此項(xiàng)工作，已上市產(chǎn)品通過跟Kite Pharma的合作協(xié)議，可以確保病毒載體的穩(wěn)定供應(yīng)，新引入產(chǎn)品在物料，包括病毒載體，會(huì)有更多選擇考慮；生產(chǎn)工藝方面，通過自動(dòng)化和智能化平臺(tái)搭建，提升人工效率，縮短制備周期；固定成本方面，現(xiàn)有的生產(chǎn)基地產(chǎn)能可以滿足當(dāng)前市場(chǎng)需求，隨著規(guī)模效應(yīng)逐步釋放，分?jǐn)偟矫恳环軨AR-T細(xì)胞的成本降幅將非常顯著，未來結(jié)合工藝和產(chǎn)能，更科學(xué)地進(jìn)行生產(chǎn)布局，有望較大幅度降低運(yùn)營(yíng)成本。

向前線治療的廣闊空間拓展，奕凱達(dá)?是國(guó)內(nèi)唯一獲批二線適應(yīng)癥的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，重要進(jìn)展，為一線免疫化療無效或在一線免疫化療后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的成人大B細(xì)胞淋巴瘤（r/r LBCL）患者帶來新的希望。

技術(shù)更新及適應(yīng)癥突破

CAR-T平民化有望以自免適應(yīng)癥獲批商業(yè)化為起點(diǎn)。

今年2月21日，德國(guó)埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)Georg Schett教授團(tuán)隊(duì)在《NEJM》雜志上報(bào)道15名自身免疫性疾病患者（8名系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者、4名系統(tǒng)性硬化癥患者和3名特發(fā)性炎性肌病患者）在接受CAR-T產(chǎn)品治療后重獲新生，不再出現(xiàn)癥狀或不再需要進(jìn)行新的治療，其中第一批接受治療的患者已經(jīng)保持兩年多無病狀態(tài)。

自免疾病一般無法治愈，需要長(zhǎng)期服藥，CAR-T的優(yōu)勢(shì)誰與爭(zhēng)鋒，相當(dāng)于把患者的免疫系統(tǒng)一鍵重啟，有治愈自免疾病的可能性。

目前在國(guó)內(nèi)正在開發(fā)用于治療自免疾病的CAR-T產(chǎn)品管線已有數(shù)十款，大部分都主攻SLE（系統(tǒng)性紅斑狼瘡），復(fù)星凱特BCMA/CD19雙靶向CAR-T產(chǎn)品FKC-288選擇的適應(yīng)癥橫跨血液瘤、自身免疫性腎病以及罕見病輕鏈（AL）淀粉樣變性。

隨著自免疾病、實(shí)體瘤適應(yīng)癥的拓展，以及通用現(xiàn)貨型療法的突破，細(xì)胞治療將挖掘巨大的市場(chǎng)空間，生產(chǎn)成本有望大幅降低，定價(jià)將更加平民化。

雖然暫時(shí)難以復(fù)制ADC賽道的火爆，但細(xì)胞治療的細(xì)微進(jìn)步每天都在發(fā)生，量變終將引起質(zhì)變。

作為中國(guó)CAR-T市場(chǎng)的啟蒙者，復(fù)星醫(yī)藥如今又主動(dòng)擔(dān)負(fù)起破局者的重任。Axi-cel（阿基侖賽注射液）已是全球擁有最多和最大樣本量真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)的CAR-T產(chǎn)品，以及目前擁有最長(zhǎng)隨訪時(shí)間的CAR-T產(chǎn)品，基于成熟的細(xì)胞療法研發(fā)、生產(chǎn)和供應(yīng)管理體系，復(fù)星醫(yī)藥將釋放時(shí)間的復(fù)利，開發(fā)更多創(chuàng)新可能性。