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以前有個朋友，腸胃特別脆弱，換環(huán)境動輒水土不服，遇到什么事兒就很容易拉肚子。后來我學到腸易激綜合征（IBS），感覺他可能有這個問題。

IBS的癥狀有很多種，比如腸道痙攣、慢性疼痛、腹脹、腹瀉/便秘等等。腹瀉型IBS（IBS-D）算得上非常常見。IBS-D發(fā)作與腸道感染、飲食、年齡等多種因素有關(guān)，神經(jīng)/心理壓力也是IBS-D發(fā)病的重要原因。

壓力和腸道，估計咱們的讀者也能一下說出腸腦軸的存在；此外，壓力也會激活下丘腦-垂體-腎上腺素（HPA）這條通路，通過神經(jīng)遞質(zhì)導(dǎo)致腸道超敏反應(yīng)。

近期，中山大學附屬第三醫(yī)院靳津、東南大學李異媛團隊在《細胞·代謝》雜志發(fā)文，指出了第三條IBS-D發(fā)作的關(guān)鍵機制通路。

研究者們發(fā)現(xiàn)，壓力會促使CD4+T細胞產(chǎn)生大量黃嘌呤，增加腸道中的鼠乳桿菌（Lactobacillus murinus）產(chǎn)生的亞精胺。亞精胺會抑制樹突狀細胞中1型干擾素（IFN-α）的表達，減少結(jié)腸平滑肌細胞收縮，導(dǎo)致排便增加。

乳桿菌是一種益生菌，但這項研究指出L. murinus在IBS-D發(fā)作中扮演著重要角色，將其作為抗生素治療的目標或許是有幫助的。同樣，從飲食角度避免有利于L. murinus的食物也有改善IBS-D的潛力。

論文題圖

早有研究認為心理因素與IBS之間存在因果關(guān)聯(lián)。

臨床研究數(shù)據(jù)顯示，IBS-D患者出現(xiàn)焦慮和抑郁障礙的風險更高，創(chuàng)傷性應(yīng)激障礙患者也常見IBS-D。傳統(tǒng)觀點認為，腸腦軸的神經(jīng)關(guān)聯(lián)直接參與了IBS的發(fā)生，放大了疼痛信號和腸道對刺激的敏感性；此外HPA軸導(dǎo)致去甲腎上腺素和皮質(zhì)醇釋放增加，二者通過交感神經(jīng)活動增加了腸道的超敏反應(yīng)。

研究者們在此前的工作中發(fā)現(xiàn)了第三條可能的機制：慢性應(yīng)激可以引導(dǎo)CD4+T細胞過量產(chǎn)生黃嘌呤（Xan），黃嘌呤會積累在杏仁核和過度激活的少突膠質(zhì)細胞中，導(dǎo)致焦慮癥狀。

巧合的是，另一項研究發(fā)現(xiàn)，次黃嘌呤的消耗與IBS發(fā)病密切相關(guān)。兩相結(jié)合，黃嘌呤在IBS中的作用就令人生疑了起來。

研究者給小鼠腹腔注射了黃嘌呤，發(fā)現(xiàn)這能顯著導(dǎo)致小鼠的內(nèi)臟敏感性和糞便含水量增加，小鼠糞便排出增加，出現(xiàn)了明顯的IBS-D樣癥狀。

黃嘌呤會導(dǎo)致小鼠的直腸擴張和排便增加

單細胞RNA測序結(jié)果顯示，黃嘌呤會影響小鼠結(jié)腸平滑肌細胞收縮相關(guān)基因和1型干擾素相關(guān)通路基因的表達。同時，免疫組化結(jié)果也顯示，壓力+黃嘌呤誘導(dǎo)的IBS小鼠結(jié)腸中IFN-α顯著減少。IFN-α能夠直接影響平滑肌細胞收縮，看來就是它了。

經(jīng)過分析，結(jié)腸中IFN-α主要來自一組漿細胞樣樹突狀細胞（pDC），壓力和黃嘌呤都會抑制pDC中IFN-α的表達。

但是IFN-α又和黃嘌呤有什么關(guān)系呢？

結(jié)合此前關(guān)于IBS-D患者腸菌紊亂的結(jié)論，研究者將懷疑的目光放到了腸道微生物身上。

在使用頭孢西丁、慶大霉素、甲硝唑、萬古霉素混合抗生素治療后，無論是壓力應(yīng)激還是黃嘌呤都不會再導(dǎo)致小鼠的內(nèi)臟敏感性增加了。看來腸菌里的確是有奧妙。

經(jīng)鑒定，在多種IBS模式小鼠中都發(fā)現(xiàn)了鼠乳桿菌（L. murinus）的上調(diào)，壓力應(yīng)激或黃嘌呤能夠明顯促進鼠乳桿菌的繁殖，而鼠乳桿菌也可以誘導(dǎo)小鼠的IBS相關(guān)癥狀。

鼠乳桿菌會導(dǎo)致小鼠內(nèi)臟敏感性增加

進一步分析發(fā)現(xiàn)，鼠乳桿菌的代謝物亞精胺是導(dǎo)致IBS癥狀的直接原因。當抑制了鼠乳桿菌中合成亞精胺的相關(guān)酶，鼠乳桿菌就不再能夠誘導(dǎo)IBS癥狀了。

總結(jié)一下，壓力導(dǎo)致CD4+T細胞過量產(chǎn)生黃嘌呤，黃嘌呤使得鼠乳桿菌產(chǎn)生更多亞精胺，亞精胺則作用于pDC，抑制了其IFN-α的表達，最終影響了結(jié)腸平滑肌的運動。

有趣的是，此前有一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，乳桿菌敏感的利福昔明，能夠有效治療IBS-D患者，與這項研究的發(fā)現(xiàn)形成了相互印證。

這意味著在IBS治療中，抗生素的選擇需要多加考慮。L. murinus一般被認為是一種益生菌，但在IBS的情況下，它也可以成為有重要價值的治療靶點。

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參考資料：

[1]https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00366-8

本文作者 | 代絲雨