蔗糖是人類日常飲食中最普遍的成分之一,高蔗糖攝入在世界范圍內(nèi)日益普遍。高蔗糖攝入與多種組織和器官功能障礙相關(guān)。然而,高蔗糖飲食導致器官損傷的具體分子機制及有效治療靶標尚待研究。
2024年11月18日,重慶醫(yī)科大學劉俊彥團隊聯(lián)合加州戴維斯大學Bruce D. Hammock團隊在PNAS在線發(fā)表題為“Metabolomics reveals soluble epoxide hydrolase as a therapeutic target for high-sucrose diet-mediated gut barrier dysfunction”的研究論文,該團隊揭示可溶性環(huán)氧化物水解酶(sEH)是高蔗糖飲食致腸屏道損傷的有效治療靶標。具體地,16周高蔗糖飲食導致小鼠結(jié)直腸炎癥和緊密連接蛋白受損。代謝組學揭示小鼠結(jié)直腸中sEH催化底物5(6)-EET顯著下調(diào),而產(chǎn)物5,6-DHET顯著上調(diào),提示sEH在高蔗糖致腸屏道損傷的小鼠模型中上調(diào)。qPCR和WB實驗進一步驗證sEH在該小鼠模型中顯著上調(diào)。sEH抑制劑或腸特異性敲除sEH有效緩解高蔗糖飲食誘導的小鼠結(jié)直腸炎癥及腸上皮屏障損傷。體外研究顯示,高蔗糖導致腸上皮細胞炎癥和緊密連接受損,而sEH催化底物5(6)-EET具有抗炎作用,能顯著減輕高蔗糖所致腸損傷。

過去四十年,隨著經(jīng)濟的發(fā)展和加工食品行業(yè)的興起,全球范圍內(nèi)的糖攝入量顯著增加。蔗糖是食品中最主要的糖類之一。富含高蔗糖的食品和飲料等被發(fā)現(xiàn)是肥胖、胰島素抵抗、脂肪肝等多種疾病的致病因素,并且與多器官損傷相關(guān)。然而,高蔗糖飲食引起器官損傷的分子機制仍然未被揭示。因此,迫切需要探究高蔗糖飲食引起的多器官損傷的機制以及潛在的干預靶點。劉俊彥團隊長期從事代謝組學研究,前期利用代謝組學技術(shù),包括非靶向代謝組學和靶向代謝組學,揭示了急性腎臟病、肥胖相關(guān)腎損傷、慢性腎病、痛風性關(guān)節(jié)炎和結(jié)腸癌等疾病的潛在干預靶點或生物標志物。多不飽和脂肪酸(PUFAs),包括亞油酸、α-亞麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸,其代謝過程與多種疾病的病理過程密切相關(guān)。由于大多數(shù)器官和組織損傷與炎癥密切相關(guān),而炎癥與PUFAs代謝,尤其是花生四烯酸的代謝有密切關(guān)系。因此,作者利用建立的PUFAs靶向代謝組學方法,研究PUFAs代謝在高蔗糖飲食致腸損傷中的作用。

sEH抑制劑t-TUCB有效改善高蔗糖所致腸損傷(圖源自PNAS)研究表明,16周高蔗糖飲食導致小鼠的結(jié)直腸長度較對照組顯著縮短,炎癥因子Mcp-1和Il-1β的mRNA和蛋白水平均顯著上調(diào),而腸功能蛋白claudin 1/5顯著下調(diào)。PUFAs靶向代謝組學表明,相比于對照組,5(6)-EET顯著下調(diào),5,6-DHET顯著上調(diào),而前者是sEH催化底物,后者是對應的催化產(chǎn)物,揭示sEH在高蔗糖致腸屏道損傷的小鼠模型中顯著上調(diào)。此外,Ephx2基因(sEH的編碼基因)的mRNA表達水平在該模型中顯著上調(diào),且WB實驗也揭示高蔗糖飼喂小鼠結(jié)直腸中sEH蛋白表達顯著上調(diào)。為進一步揭示高蔗糖飲食誘導的腸損傷與sEH的關(guān)聯(lián)性,作者對高蔗糖飼喂小鼠同時飲水服用sEH抑制劑t-TUCB,發(fā)現(xiàn)其有效緩解高蔗糖誘導的結(jié)直腸炎癥及腸上皮屏障損傷,這表明sEH在高蔗糖飲食誘導的結(jié)直腸炎癥中起著重要作用。此外,腸上皮條件性sEH敲除也可有效減輕高蔗糖飲食導致的結(jié)直腸炎癥及腸道上皮屏障損傷。揭示sEH是治療高蔗糖引起的結(jié)直腸炎癥的關(guān)鍵靶點之一。體外細胞實驗表明,sEH的催化底物5(6)-EET,而非催化產(chǎn)物5,6-DHET, 具有抗炎作用,能顯著減輕高蔗糖介導的腸上皮炎癥和緊密連接受損。相關(guān)研究結(jié)果對蔗糖飲食的攝入具有指導意義,也為高蔗糖飲食所致腸損傷的靶向治療提供新策略。
原文鏈接:https://doi.org/10.1073/pnas.2409841121