1921年，丹麥生理學家奧古斯特已經是諾貝爾獎獲得者，但聽說在大西洋的對岸，加拿大人發現了胰島素，他仍然異常興奮。

他的妻子瑪麗是Ⅱ型糖尿病患者，但也是一位醫生和生理學家，她意識到這件事情非同尋常，催促奧古斯特動身到加拿大去。

他把胰島素生產技術從加拿大帶到了丹麥，不僅治好了妻子的糖尿病，還在1923年實現了商業化，催生出一家超級公司——諾和諾德。

100多年后，諾和諾德又憑借創新藥司美格魯肽大殺四方，享受了巨大的經濟回報，讓全球產業界和投資界都羨慕不已。

很多人只看它表面的風光，但研發一款創新藥有多難，可能是我們更需要了解的。

老氣橫秋的歐洲創投界，很多年沒有出過這樣生猛的增長現象了。

今年8月底，諾和諾德包括非上市股票在內的總市值約為4247億美元，對比法國奢侈品巨頭LVMH集團市值震蕩至4201億美元，諾和諾德現在是歐洲市值最高的公司。

這個規模甚至超過了丹麥的GDP（2023年丹麥GDP為4041.99億美元），歐洲同領域的競爭對手羅氏（Roche Holding）和諾華（Novartis AG）更是被它遠遠甩在身后。

歐洲價值最高的三家公司

將諾和諾德托舉到這個地位的，就是最近幾年大火的控糖減肥藥。

2017年12月，品牌名為Ozempic的司美格魯肽注射劑在美國被批準供糖尿病患者使用。2021年6月，FDA又批準了減重版的Wegovy，用于成人長期體重管理，同一產品在次年1月也得到了歐盟批準。

剛過去才三年多，司美格魯肽已經火得不像樣子。

今年上半年，諾和諾德的主要業務板塊“糖尿病和肥胖癥護理”業務的銷售額增長26%，達到181.6億美元，幾乎全憑司美格魯肽產品拉動。

其中Ozempic增長了36%，口服版本的Rybelsus增長了31%。肥胖護理業務增長37%至36.23億美元，其中Weqovy同比增長竟然高達74%。

司美格魯肽產品狂攬129.6億美元銷售額，占到諾和諾德上半年總營業額的67%，差不多三分之二。

在美國，2022年Weqovy、Ozempic和類似肥胖藥物的處方達到1300萬張，是美國第48大最常用的處方藥，其中Ozempic雖然只聲明用于糖尿病治療，但經常在標簽外開具用于私下減肥，全世界都一樣。

根據最新北歐展望報告顯示，諾和諾德可能貢獻今年丹麥經濟增長的一半左右。

橫掃全球的減肥藥，竟是一名本科生搞出來的，還是位女性研究員，你能信嗎？

1991年，年輕又充滿理想主義的克努森，踏入了諾和諾德公司。

她以本科學歷加入了一個名為GLP-1的項目組，對這個高深課題一無所知，也并非她主動的選擇。

作為一線實驗員，克努森一開始和許多年輕人一樣，只能在項目組從事基礎的生化實驗。

可沒曾想，到1996年GLP-1項目的研發陷入了僵局，而公司不愿再往這個無底洞里投入資源。在克努森休完產假回到公司后，竟發現曾經繁忙的實驗室空空如也，項目組幾乎被解散了。

公司對她說，最后可以再試一次，但最多一年，如果還搞不出穩定的GLP-1藥物，整個項目就會關停。

這位年輕的女本科生被迫成了前沿項目的負責人。

這里提到的GLP-1（胰高糖素樣肽-1）是一種腸促胰島素，它能夠通過增強胰島素的分泌，以葡萄糖依賴性方式降低血糖水平。

但GLP-1在體內極短的半衰期（1.5-2分鐘）讓它的成藥性成為了最大的問題，大量藥企在追尋穩定GLP-1類似物的道路上敗下陣來，克努森原來的團隊同樣如此。

克努森決定孤注一擲，在認真回顧了過去幾個月團隊的階段進展后，把寶押在對GLP-1的修飾上，她設法給GLP-1添加脂肪酸來結合白蛋白，讓GLP-1在體內的半衰期能夠得到顯著延長。

她和團隊在經過無數次不懈的嘗試后終于成功了，一款名為利拉魯肽（Liraglutide）的藥物誕生了。這款藥物能夠激發GLP-1受體，并在體內擁有著12個小時的半衰期。

2010年，美國FDA批準了利拉魯肽用于2型糖尿病治療，成為市場上銷量最高的GLP-1藥物。

2014年利拉魯肽又成為首個用于治療肥胖癥的GLP-1藥物。

這是具有里程碑意義的時刻，克努森堅信這條路線上有大文章可做，繼續向前。

很快，他們又測試了一種半衰期可以達到165小時的化合物，法語中“Semaine”意思就是“星期”，司美格魯肽（Semaglutide）誕生了。

研究結果表明，司美格魯肽可以將食物攝入量減少多達35%，遠超利拉魯肽的15%的數值，減重效果更明顯，效果更持久。

克努森成了諾和諾德的首席科學家，是名副其實的利拉魯肽和司美格魯肽開發的團隊領頭人。

這一切來之不易。

往前追溯，GLP-1生理機制的發現跟兩種丑陋的動物有關。

第一個故事，關于丑陋的鮟鱇魚。

1979年夏天，在美國科德角（Cape Cod）海岸附近，一艘深海拖網漁船正在尋找一種黏糊糊、樣貌極其丑陋的生物——美國鮟鱇魚。

當理查德·古德曼（Richard Goodman）趕過來時，已經有幾只皮膚光滑的鮟鱇魚被漁民撈上來，在排隊等他了。

古德曼是麻省總醫院喬爾·哈本納（Joel Habener）實驗室的博士后研究員。

這位戴眼鏡的年輕醫生用手術刀一點一點地把它們切開，從腸道周圍的粘性組織中，取出數十個扁豆大小的肉塊——誰也想不到，這些肉塊竟成了未來百億美元產業的源頭。

他從鮟鱇魚中收集DNA，使用當時最先進的DNA重組技術，再剪接到細菌中，而后在新來的隆德博士（P. Kay Lund）的幫助下，共同確認了胰高血糖素前體的基因序列。

1982年，他們發表了這項發現，胰高血糖素原基因實際上編碼三種肽：胰高血糖素和兩種新型肽。這兩種新型肽后來被其他研究人員分離、鑒定和研究，就有了GLP-1和GLP-2。

后來，同在麻省總醫院的莫伊索夫（Svetlana Mojsov）創造了一種腸促胰島素抗體，并開發了追蹤其存在的方法。

這一切創造性工作，就為各大藥企在GLP-1藥物上的開發奠定了理論基礎。

第二個故事，關于毒蜥蜴。

1980年夏天，名叫勞夫曼的年輕胃腸病學家來到美國國立衛生研究院，渴望參加一個有趣的獎學金項目。

他有幸和約翰·皮薩諾（John Pisano）配對合作，而后者是一位有點古怪的生物化學家，以收集毒液而聞名于美國國立衛生研究院（NIH）——其中許多是他從當地業余動物學家那里獲得的，收集到的塑料袋里裝滿了嗡嗡作響的大黃蜂和怪異的爬行動物們。

勞夫曼開啟了他的毒液采集探險之旅，獲得了大約20個最有趣的樣本，包括毒蛇、眼鏡蛇和Gila怪物。

Gila怪物是一種原產于美國西南部的大型黑蜥蜴，它的唾液中含有致命的毒液。

勞夫曼說：“我不知道里面會不會有什么內容，但聽起來肯定很有趣。”

隨后的幾年，勞夫曼經歷了資金匱乏、無人相助的窘境，好在遇到了約翰·英（John Eng），他們從Gila怪物中分離出了一種39個氨基酸的肽，命名為Exendin-4。

神奇的是，這種肽的形狀幾乎與GLP-1一模一樣，但能保持活性的時間超過2個小時。他們隱隱覺得，一種控糖領域的重磅炸彈可能要誕生了。

沒有機構資源和資金的支持，他們就自己印刷海報，在學術交流會上推廣，希望能引起當時知名糖尿病藥物制造商的興趣。

但在當時，這個發現還是過于超前——包括禮來、百時美施貴寶、賽諾菲和諾和諾德都拒絕了他們。大廠直言：“把從致命蜥蜴嘴里搞出來的東西射向病人，這聽起來太瘋狂了！”

一晃好幾年過去了，只有一家位于圣地亞哥的小型生物技術初創公司Amylin Pharmaceuticals同意合作，在1996年獲得了約翰·英的“蜥蜴肽”許可，開發了一種合成版本艾塞那肽（Exenatide）——這成了世界上第一種GLP-1受體激動劑。

2002年9月，百年藥企禮來（Eli Lilly）終于拋來了繡球，和Amylin展開聯盟合作，2005年由FDA批準后推出第一款用于Ⅱ型糖尿病的此類藥物Byetta，2009年時一年的銷售額達到最高8億美元。

在2011年解除與Amylin的合作伙伴關系，Amylin拿回艾塞那肽所有權后，又和阿斯利康牽手成功。

而禮來繼續推進研發，直到它推出完全獨立路線的GIPR/GLP-1雙靶點受體激動劑藥物替爾泊肽（Tirzepatide），成了司美格魯肽強有力的競爭對手。

替爾泊肽在2022年5月被FDA批準用于治療糖尿病（糖尿病版本Mounjaro），在2023年11月被批準用于肥胖癥（減重版Zepbound），這刺激禮來成了全球市值最高的醫藥企業（2024年8月最高超過9000億美元）。

每年在美國頒發的拉斯克獎（The Lasker Awards）是醫學科學界重量級大獎，有諾貝爾獎“風向標”之稱。我國科學家屠呦呦就獲得過2011年的拉斯克獎。

今年的9月19日，拉斯克獎中的臨床醫學研究獎頒給了三位科學家，正是表彰她們發現并開發了GLP-1藥物，徹底改變了肥胖癥的治療方法。

這三位科學家，正是來自麻省總醫院的哈本納（下圖中）、洛克菲勒大學的莫伊索夫（下圖右）和諾和諾德的克努森（下圖左）。

在司美格魯肽已經取得巨大商業成就的今天，這份獎項就更像是對學術層面的“追授”。

一款新藥的研發，無一例外都要經過這樣幾個步驟：基礎研究、臨床試驗、工藝驗證、上市注冊和審評審批。

這個過程，動輒長達十幾年甚至幾十年，甚至也有上百年的課題還在持續研究、持續發現的。

反觀我們，中國是醫藥生產大國，卻不是創新強國。

當我們看到諾和諾德、禮來等這些跨國藥企收獲巨大的經濟回報時，應該也能看到它背后是一條長達四十多年的典型創新藥誕生之路。

首先是在早期的理論基礎研究階段，充滿了意外性、偶然性和不確定性。

有誰能想到鮟鱇魚和毒蜥蜴這兩種日常極為少見的動物，竟能和四十年后一個百億規模的醫藥產業結合起來？

這需要一大批充滿興趣、動力十足的科學家，對一件當時可能不那么清晰、回報不那么明確的事情，不斷投入時間精力。

而往往每個人的視野都是有限的，不同前沿領域之間，不同機構、企業、臨床院線等單位之間的互動交流就顯得格外重要。

其次，新藥研發是高風險、高收益的活動，沒有耐心資本和資源的支持，再有熱情的科學家也很難成功。

醫藥的創新研發，有巨大的失敗風險和漫長的過程周期，過去業界也流傳著“雙十”的說法，意思是新藥研發需要耗時十年，耗資十億美金。

諾和諾德在2023年的研發支出高達450億丹麥克朗（約65.11億美元或465億人民幣），我國化學制藥企業中排在第一位的復星醫藥，在2023年的總營收也才414億。

歐美公司一方面通過風險投資的方式在內部持續投入資金自研，保持高水位的在研管線數量，博取成功幾率。

比如，禮來在2023年財報中披露，他們手中有大 約50種新藥候選藥物處于臨床開發或監管審查階段，還有大量項目處于發現階段。

另一方面，大廠也不斷使用“鈔能力”，把市面上剛剛露頭的創新公司和創新產品收入麾下，再通過自己強大的政策和渠道資源，快速實現上市變現。

比如瑞士醫藥巨頭羅氏為了進入GLP-1藥物市場，以27億美元的先期價格收購了未上市的美國減肥藥開發商Carmot Therapeutics，已經在今年1月份完成了交易，拿到了一款GLP-1受體激動劑和兩款雙靶點GLP-1/GIP受體激動劑的未來預期。

再者，植物生長需要空氣、水和土壤，創新藥培育也需要社會層面的環境土壤。

絕大多數的創新藥都以美國為最大的市場，我們不難想到這是為什么。

不只是因為美國經濟更發達、消費能力強，根據世界銀行和美國國家衛生統計中心（NCHS）的數據，2021年美國醫療支出占GDP的比例為18.3%，這是全球最高的比例之一。

而美國的醫療支出主要集中在私人保險、政府醫療計劃（如Medicare和Medicaid）以及高水平的醫療服務。

相比之下，中國醫療支出占GDP的比例為6.6%。

我們暫且不對這個數字做價值評價，但客觀上，美國龐大的醫療支出確實養活了一大批醫藥企業。

2023年8月，《醫藥工業高質量發展行動計劃（2023－2025年）》出臺，指出要著眼醫藥研發創新難度大、周期長、投入高的特點，給予全鏈條支持，鼓勵和引導龍頭醫藥企業發展壯大，提高產業集中度和市場競爭力。

這幾年，我們看到了一些令人樂觀的現象，就是國內的藥企在藥審改革和集采后，加大了在研發方面的投入，資金、人才數量都在爬升，一些成果也開始顯現。

一些新藥已經成功上市，更多的新藥也在研發管線中進入臨床試驗階段。

2019年11月百濟神州自主研發的BTK抑制劑澤布替尼，通過美國FDA批準上市，成為我國制藥史上，第一款完全由本土自主研發、并在FDA獲準上市的抗癌新藥。

中國藥企與跨國藥企在研臨床數據統計（截至2021.11）

2008-2021年我國創新藥交易項目多以license-in（協議進口）為主。

這幾年雖然經歷了一段沉寂，但隨著國內政策扶持與中國創新藥企的持續高強度研發投入，中國創新藥產品開始得到國際認可，2023年，中國新藥license-out數量首次超過license-in。

2022年至2023H1，中國創新藥出海金額超過10億美元的大宗BD交易一共誕生了16筆，海外授權合作成為中國藥企國際化的重要途徑，中國license-out（授權出海）也漸入佳境。

我國本土創新藥企也從“孤帆遠航”到“百舸爭流”，正以“集團軍”的方式昂首挺胸地駛往全球化“深海”。

中國對全球醫藥研發的貢獻率在2018年上升至4％—8％，跨入第二梯隊，成為全球醫藥研發版圖上的新力軍。

在醫藥產業里，跟成功相關的要素有很多，常常有頂級生物醫藥專家的努力，他們往往發于好奇又恒于探索；有醫藥巨頭對原研創新的執著，他們相信高投入高回報的邏輯；更有普通用戶需求被滿足后，便投以巨大熱情，愿意用真金白銀來表達認可的真相。

一個厚積薄發的產業，背后常常都有這樣的一幅磅礴的畫卷。

創新從來就不是一件容易事，對于中國生物醫藥領域來說，一個新時代正在加速到來。

THE END

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