在無菌藥品生產(chǎn)中，氣流流型測試是GMP的關(guān)鍵要求。依據(jù)中國和歐盟法規(guī)，測試需嚴(yán)格把控，包括方法選擇、拍攝區(qū)域確定、拍攝要點把握及問題解決，以確保結(jié)果準(zhǔn)確、完整、可靠。這為灌裝區(qū)無菌保障能力提供評估依據(jù)。通過分析灌裝區(qū)流型視頻，可精確評估灌裝過程的風(fēng)險點和無菌保障效能，進(jìn)而實施有效控制，實現(xiàn)風(fēng)險點監(jiān)管。嚴(yán)格遵循上述步驟，能確保無菌藥品生產(chǎn)的質(zhì)量與安全，符合國際標(biāo)準(zhǔn)。

法規(guī)：中國GMP中國GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）附錄1中關(guān)于無菌藥品的生產(chǎn)有著詳細(xì)且嚴(yán)格的規(guī)定，其中包括對正壓與氣流方向維護(hù)、高風(fēng)險區(qū)域保護(hù)以及煙霧試驗記錄要求等方面的具體規(guī)定。以下是對這些規(guī)定的詳細(xì)解讀：

一、正壓與氣流方向維護(hù)

要求：在任何運(yùn)行狀態(tài)下，潔凈區(qū)必須通過適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)確保對周圍低級別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向，以保證有效的凈化能力。

實施細(xì)節(jié)：

潔凈區(qū)應(yīng)通過送風(fēng)系統(tǒng)維持對周圍低級別區(qū)域的正壓，這有助于防止污染物質(zhì)從低級別區(qū)域進(jìn)入高級別區(qū)域。

氣流方向應(yīng)保持穩(wěn)定，從高級別區(qū)域流向低級別區(qū)域，以確保有效的凈化。

在氣流流型測試中，應(yīng)關(guān)注不同級別潔凈區(qū)之間的壓力差以及氣流的流向，確保符合規(guī)定的正壓和氣流方向要求。

二、高風(fēng)險區(qū)域保護(hù)

要求：應(yīng)當(dāng)特別保護(hù)已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料和器具及產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域。

實施細(xì)節(jié)：

對于高風(fēng)險區(qū)域，如無菌配制和灌裝區(qū)等，應(yīng)采取額外的保護(hù)措施，如使用單向流操作臺或罩來維持環(huán)境狀態(tài)。

當(dāng)涉及使用或生產(chǎn)某些致病性、劇毒、放射性或活病毒、活細(xì)菌的物料與產(chǎn)品時，空氣凈化系統(tǒng)的送風(fēng)和壓差應(yīng)適當(dāng)調(diào)整，以防止有害物質(zhì)外溢。

在氣流流型測試中，對于此類高風(fēng)險區(qū)域，要著重考察氣流是否能夠有效保護(hù)這些區(qū)域，避免污染風(fēng)險。

三、煙霧試驗記錄要求

要求：應(yīng)當(dāng)能夠證明所用氣流方式不會導(dǎo)致污染風(fēng)險并有記錄（如煙霧試驗的錄像）。

實施細(xì)節(jié)：

使用煙霧法進(jìn)行氣流流型測試時，應(yīng)確保測試結(jié)果能夠證明氣流方式的合理性。

測試過程中應(yīng)做好詳細(xì)的記錄工作，包括測試時間、測試人員、測試區(qū)域、測試結(jié)果等。

記錄應(yīng)保存完好，以便后續(xù)查閱和監(jiān)管審查。

歐盟 GMP 附錄 1在無菌藥品生產(chǎn)中，潔凈室被劃分為四個關(guān)鍵級別：A 級區(qū)、B 級區(qū)、C 級區(qū)和 D 級區(qū)。A 級區(qū)專注于高風(fēng)險操作及無菌連接，依賴于局部氣流保護(hù)措施，例如單向流、工作站、限制性接入屏障系統(tǒng)（RABS）或隔離器。針對 A 級區(qū)，氣流流型測試需特別精細(xì)，以確保其局部氣流特征滿足法規(guī)規(guī)定的無菌保障標(biāo)準(zhǔn)。

B 級區(qū)作為 A 級區(qū)的背景環(huán)境，若通過傳送孔將已灌裝、已密封的產(chǎn)品傳遞至相鄰的低級別潔凈間，則需通過氣流可視化研究來證實低級別潔凈間的空氣不會侵入 B 級區(qū)。這意味著，在進(jìn)行 B 級區(qū)的氣流流型測試時，需重點關(guān)注其與相鄰低級別潔凈間之間的氣流交互，并運(yùn)用恰當(dāng)?shù)臏y試手段與數(shù)據(jù)分析，驗證氣流是否符合相關(guān)法規(guī)。

為確保氣流不會從低級別或較不潔凈的區(qū)域（如地板）流向高級別區(qū)域，或穿過操作員或設(shè)備流向高級別區(qū)域，潔凈室和潔凈區(qū)域內(nèi)的氣流流型應(yīng)實現(xiàn)可視化。若氣流對潔凈區(qū)域或關(guān)鍵區(qū)域構(gòu)成潛在風(fēng)險，應(yīng)采取相應(yīng)的糾正措施，如設(shè)計優(yōu)化。同時，氣流流型的研究應(yīng)在靜態(tài)和動態(tài)條件（如模擬操作員干預(yù)）下均進(jìn)行，并保存相應(yīng)的視頻記錄。

在制定設(shè)施的環(huán)境監(jiān)測計劃時，應(yīng)充分考慮氣流可視化研究的結(jié)果，以確保監(jiān)測計劃的針對性和有效性。

01氣流流型測試方法

氣流流型測試的方法包含：煙霧法、壓力分步法、激波法、粒子、圖像測速法（PIV）、熱線法、示蹤法等。在制藥行業(yè)中，因煙霧法在使用過程中呈現(xiàn)便捷、直觀、難度小、易清潔、技術(shù)要求不高等特點，在進(jìn)行氣流流型測試中，常選用該方法進(jìn)行氣流流型拍攝。

發(fā)煙物質(zhì)的選擇

應(yīng)避免使用易揮發(fā)且無明顯顏色的水霧作為發(fā)煙煙霧，以免造成拍攝出的視頻效果煙霧不清晰或不明顯。若發(fā)煙量較小，可適當(dāng)調(diào)大發(fā)煙器發(fā)煙量或更換發(fā)煙設(shè)備；若設(shè)備發(fā)煙本身煙霧較大，則需考慮連接發(fā)煙器的發(fā)煙管大小是否匹配，因為發(fā)煙管的大小會影響煙霧噴出煙量大小

文件、記錄要求

按照中國 GMP 附錄 1 的煙霧試驗記錄要求，要對煙霧試驗過程進(jìn)行詳細(xì)記錄，包括錄像等資料的保存，以便證明所用氣流方式不會導(dǎo)致污染風(fēng)險。

02氣流流型拍攝區(qū)域及要點

拍攝氣流流型的區(qū)域覆蓋ABCD各級潔凈區(qū)，各區(qū)域依據(jù)其潔凈級別與拍攝目的展現(xiàn)出不同的特征：BCD級區(qū)域氣流普遍呈紊流狀態(tài)，而A級則維持為單向流。針對AB級區(qū)域的拍攝，重點在于評估其無菌保障效能，因此標(biāo)準(zhǔn)較為嚴(yán)格。在制藥行業(yè)中，A級區(qū)域特指無菌灌裝區(qū)，該區(qū)域細(xì)分為O-RABS與C-RABS兩種灌裝生產(chǎn)線，其中O-RABS的灌裝作業(yè)面臨最高的風(fēng)險。

拍攝要點：在制定氣流流型拍攝方案時，首要任務(wù)是準(zhǔn)備詳盡的測試計劃，該計劃需緊密圍繞無菌操作流程、相關(guān)干預(yù)措施及風(fēng)險評估結(jié)果來構(gòu)建。這一做法遵循了法規(guī)對測試流程規(guī)范性與科學(xué)性的高標(biāo)準(zhǔn)，確保全面評估所有潛在影響氣流流型的要素。

進(jìn)行靜態(tài)測試與拍攝時，發(fā)煙管應(yīng)以勻速且緩慢的方式移動，以直觀展現(xiàn)各區(qū)域氣流均勻且垂直向下的流型。同時，還需監(jiān)測并記錄當(dāng)前拍攝條件下的氣流速度，驗證在既定風(fēng)速下氣流流型的穩(wěn)定性。靜態(tài)測試主要聚焦于無人為干預(yù)時分裝線的氣流組織，旨在評估其基礎(chǔ)的無菌保障效能，確保發(fā)煙管移動速度適宜且氣流速度測量精確，以滿足法規(guī)對靜態(tài)測試精確度的要求。

動態(tài)測試與拍攝則側(cè)重于展現(xiàn)干預(yù)或暴露操作下氣流的有效保護(hù)狀態(tài)，有力證明這些操作下無菌區(qū)域受氣流保護(hù)的效果。動態(tài)流型分析主要用于評估灌裝區(qū)在人員操作與干預(yù)過程中，氣流組織對無菌區(qū)域及暴露時的無菌防護(hù)能力。在此測試中，需特別注意開門操作及人員干預(yù)對無菌環(huán)境可能造成的風(fēng)險，確保動態(tài)測試結(jié)果能真實反映實際操作中氣流對無菌區(qū)的保護(hù)狀況，符合法規(guī)規(guī)定。

03常見問題及解決方案Q氣流流型拍攝氣流不明顯出現(xiàn)該問題主要為使用的發(fā)煙煙霧為水霧，細(xì)密的水霧在空氣中較易揮發(fā)和本身水霧就無明顯顏色，為霧狀小水滴，若發(fā)煙量較小，則拍攝出的視頻效果則會呈現(xiàn)出視頻煙霧不清洗或不明顯現(xiàn)場。

解決方法為：可調(diào)大發(fā)煙器發(fā)煙量或更換發(fā)煙設(shè)備則能解決該問題。若設(shè)備發(fā)煙本身煙霧較大，則可考慮連接發(fā)煙器的發(fā)煙管大小是否匹配，發(fā)煙管的大小影響煙霧噴出煙量大小。這些解決方案在滿足法規(guī)對氣流流型測試結(jié)果清晰、準(zhǔn)確的要求前提下，對發(fā)煙設(shè)備和發(fā)煙管進(jìn)行合理調(diào)整。

Q拍攝視頻不清晰理瓶段、灌裝段、加塞段、傳輸段、軋蓋段等，各段可能存在隔離，拍攝中多層玻璃背景反光，直接影響拍攝效果。

解決方案為：可選擇使用黑色幕布作為背景懸掛于拍攝段，排除玻璃反光影響。房間背景燈光也是相應(yīng)視頻清晰的一個因素，在拍攝過程中，應(yīng)有效對拍攝房間的燈光進(jìn)行控制，當(dāng)對房間燈光控制也無法保證視頻拍攝的清晰程度時，應(yīng)增加光源對拍攝位置進(jìn)行單獨(dú)補(bǔ)光。這些措施都是在遵循法規(guī)對測試視頻清晰性要求的基礎(chǔ)上，對拍攝環(huán)境進(jìn)行合理優(yōu)化。

Q拍攝視頻存在死角，體現(xiàn)不了流型的全部狀態(tài)可通過增加拍攝機(jī)位來彌補(bǔ)該項問題，通過增加拍攝機(jī)位，兩機(jī)位形成 90 度夾角進(jìn)行拍攝，形成正面和側(cè)面拍攝，當(dāng)主機(jī)位不能完全體現(xiàn)流型狀態(tài)時，副機(jī)位則可對主機(jī)位的流型效果進(jìn)行補(bǔ)充。這是在滿足法規(guī)對測試結(jié)果完整性要求的前提下，通過合理增加拍攝機(jī)位來確保能夠全面展示氣流流型的狀態(tài)。Q氣流流型不能有效覆蓋人員操作或干預(yù)界面可對發(fā)煙管高度和位置進(jìn)行調(diào)整，檢查煙霧覆蓋范圍，當(dāng)操作面過大時，發(fā)煙無法進(jìn)行完全覆蓋，則應(yīng)增加發(fā)煙設(shè)備，對無法覆蓋的地方進(jìn)行發(fā)煙覆蓋?；蛘卟捎梅侄闻臄z，以滿足和確保關(guān)鍵操作點位均進(jìn)行氣流流型拍攝。這些方法都是在符合法規(guī)對測試結(jié)果準(zhǔn)確性和完整性要求的基礎(chǔ)上，對發(fā)煙設(shè)備和拍攝方法進(jìn)行合理調(diào)整，確保氣流流型能夠有效覆蓋人員操作或干預(yù)界面。

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