KRAS是人類最常見的致癌突變之一，尤其是在胰腺導管腺癌（PDAC）、非小細胞肺癌（NSCLC）和結直腸癌（CRC）中。作為靶向治療中的“釘子戶”一般的存在，近40年來，幾乎所有靶向藥都在KRAS基因突變的面前紛紛折戟。

直到2021年5月28日FDA獲批的Lumakras (Sotorasib，AMG510)。這是目前首款獲得批準用于KRAS突變的靶向藥，也成為科學人員突破KRAS“不可成藥”的里程碑！緊接著，2022年12月12日，美國FDA加速批準了KRAS G12C抑制劑Krazati（adagrasib）上市，是繼sotorasib之后FDA批準上市的第2款KRAS G12C抑制劑。

放眼國內研發的KRAS G12C藥物也熱火朝天，可喜的是，2024年8月21日，中國國家藥監局（NMPA）官網公示，達伯特?(氟澤雷塞片；信達研發代號：IBI351；勁方研發代號：GFH925)已獲中國國家藥品監督管理局藥品審評中心批準上市，成為中國首個獲批的KRASG12C抑制劑。

好消息接踵而至，晚期非小細胞肺癌患者迎來又一重磅靶向藥物。就在前不久2024年11月8日，國家藥品監督管理局（NMPA）官網顯示，正大天晴申報的KRAS G12C抑制劑格索雷塞片（商品名“安方寧”）獲得批準上市，該藥適用于治療至少接受過一種系統性治療的鼠類肉瘤病毒癌基因（KRAS）G12C突變型的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者，為患者提供新的治療選擇。值得一提的是，這是全球第四款、中國第二款獲批上市的國研KRAS G12C抑制劑。

截圖源自NMPA官網

疾病控制率近90%！全國第2款KRAS G12C肺癌靶向藥格索雷塞獲批上市

此次格索雷塞的獲批主要是基于關于II期臨床研究D1553-102的研究。截止到2024年5月17日，此項試驗共納入123例KRAS G12C突變陽性的局部或轉移性非小細胞肺癌患者，均接受過一線治療后疾病進展或不可耐受，且無EGFR、ALK、ROS1等敏感基因突變或融合。

研究結果顯示，所有患者客觀緩解率為52%（64/123），疾病控制率為88.6%（109/123），這表明近乎90%的患者腫瘤縮小或疾病穩定！

其中，1例患者靶病灶全部消失，達到完全緩解（CR）。63例患者部分緩解，45例患者疾病穩定。患者中位無進展生存期為9.1個月，中位總生存期為14.1個月！

患者中位無進展生存期9.1個月

患者中位總生存期14.1個月

數據證實，創新藥格索雷塞在攜帶KRAS G12C突變的NSCLC患者中持續展現了卓越的耐受性與鼓舞人心的抗腫瘤活性，這一發現不僅鞏固了格索雷塞作為KRAS G12C突變型NSCLC患者精準醫療領域中的標桿地位，也為KRAS G12C突變NSCLC患者實現深度緩解與長期生存目標拓寬了治療選項。

在2022年美國腫瘤研究協會（AACR）年會上，益方生物首次公布了其口服KRAS G12C抑制劑D-1553在癌癥患者中的臨床I期數據，這使得D-1553成為了首個公布臨床數據的國產KRAS抑制劑。在2022年6月10日，D-1553被國家藥監局藥品審評中心納入突破性治療藥物。2023年12月18日，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網公示，益方生物遞交的格舒瑞昔片（D-1553片）擬納入優先審評。

后來，無癌家園小編查詢到該研究的最新數據已發布在2023年7月的國際腫瘤雜志《JTO》上。

圖源來自sciencedirect

截至2022年9月12日數據截止，共有79例既往接受過治療的KRAS G12C突變NSCLC患者接受了至少一劑D-1553，其中半數以上（53.2%）為經2種或2種以上藥物治療后仍未治愈的 NSCLC。

在可評估療效分析的 74 例患者中，30例患者獲得部分緩解，38例患者病情穩定，客觀緩解率 (ORR) 和疾病控制率 (DCR) 分別為 40.5% 和 91.9%。中位無進展生存期為 8.2 個月，中位緩解持續時間為 7.1 個月。上述結果顯示出了D-1553與國外批準上市的sotorasib和adagrasib相似的有效性。

在 62例可評估推薦 2 期劑量緩解的患者中，24例患者部分緩解，32例患者疾病穩定，客觀緩解率 (ORR) 和疾病控制率 (DCR) 分別為38.7%和 90.3%。中位無進展生存期和緩解持續時間分別為 7.6 個月和 6.9 個月。

D-1553在KRASG12C突變NSCLC患者中的療效

更重要的是，這種藥物對腦部的腫瘤殺傷力很強，有腦轉移的3例患者中，1例獲得部分緩解，客觀緩解率為17%，服藥前，患者的腦部轉移范圍就已超20mm，而服用D-1553后，其腦部轉移范圍縮小了近50%！其余兩人情況均很穩定，疾病控制率高達100%！

疾病控制率達96%！D-1553成晚期結直腸癌患者新福音！

與沒有KRAS突變的結直腸癌患者相比，有KRAS突變的結直腸癌患者就像雪上加霜般，生存時間明顯縮短。一旦化療或免疫療法宣告失敗，KRAS突變患者完全沒有可用的靶向治療方案，預后極差。

在2023年ASCO大會上，益方生物公布了關于接受 D-1553 單藥治療的局部晚期不可切除或轉移性結直腸癌（CRC）患者的初步數據，這讓伴有KRAS突變的結直腸癌患者看到了新的生存希望！

截至2022年12月30日，24例既往重度治療的局部晚期或轉移性CRC患者分別接受D-1553 600mg (n=23)或800mg (n=1) BID單藥治療。其中95.8%的患者為IV期。66.7%的患者既往接受過至少兩種治療方案，屬于難治型患者。

結果顯示，確診客觀緩解率為20.8% (5/24)，疾病控制率為95.8%(23/24)。中位無進展生存期為7.62個月。在數據截止日期，37.5%(9/24)的患者仍在接受研究治療。

研究人員認為，D-1553在重度預處理的局部晚期或轉移性結直腸癌和KRAS G12C突變患者中顯示出可耐受的安全性和有希望的單藥治療活性。該研究正在進行中，以進一步評估D-1533作為局部晚期或轉移性結直腸癌患者單藥治療和聯合西妥昔單抗或化療的安全性和有效性。

除了格索雷塞外，目前無癌家園正在展開的關于KRAS抑制劑的臨床研究還有很多，例如HJ891、SY5933等藥物等。

患者可提交病理報告、治療經歷、出院小結等資料至無癌家園醫學部初步評估病情。

近50%肺癌患者腫瘤消失或縮小！國內首個KRAS抑制劑達伯特獲批上市！

2024年8月21日，中國國家藥監局（NMPA）官網公示，達伯特?(氟澤雷塞片；信達研發代號：IBI351；勁方研發代號：GFH925)已獲中國國家藥品監督管理局藥品審評中心批準上市，用于至少接受過一種系統性治療的鼠類肉瘤病毒癌基因G12C(KRAS G12C)突變型的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)成人患者。達伯特?(氟澤雷塞片)是中國首個獲批的KRASG12C抑制劑，將惠及更多中國KRASG12C突變型的肺癌患者。

達伯特?(氟澤雷塞片）是一款國研的新型、具有口服活性的強效KRAS G12C抑制劑，通過阻斷KRAS依賴的信號轉導，抑制腫瘤細胞的增殖，并誘導細胞凋亡。

此前，該獲批藥物于2023年1月被CDE納入突破性治療品種，擬用于治療至少接受過一種系統性治療的KRAS G12C突變型的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

此次新藥上市是基于一項在中國開展的臨床II期單臂注冊研究結果。數據截至2023年12月13日，共納入116例非小細胞肺癌患者，中位隨訪時間為15.1個月。

截圖源自《JTO》雜志官網

數據顯示，獨立影像學評審委員會（IRRC）評估的確認的客觀緩解率（ORR）達49.1%；疾病控制率（DCR）達90.5%。

中位緩解持續時間（DoR）未達到，12個月DoR率為53.7%。中位無進展生存期（mPFS）9.7個月，12個月PFS率為37.9%；中位生存期（OS）尚未達到，12個月OS率為54.4%。

亞組分析顯示，各亞組在IBI351單藥治療中基本取得一致獲益，包括預后較差的腦轉移患者。35例（30.2%）基線腦轉移患者經IRRC確認的ORR為48.6%，DCR為94.3%；81例基線無腦轉移患者經IRRC確認的ORR為49.4%，DCR為88.9%，兩者腫瘤應答狀況相似。

基線無腦轉移患者的mPFS和mOS分別為10.4個月、14.1個月，均優于腦轉移患者的6.4個月和10.9個月。此外，氟澤雷塞顱內ORR為22.6%，顱內DCR達 96.8%，且所有顱內緩解患者均為完全緩解（CR）。

總而言之，IBI351單藥治療在既往經治的KRAS G12C突變晚期非小細胞肺癌中具有優異的療效和良好的耐受性。

本文為無癌家園原創