KRAS是人類最常見的致癌突變之一，尤其是在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和結(jié)直腸癌（CRC）中。作為靶向治療中的“釘子戶”一般的存在，近40年來，幾乎所有靶向藥都在KRAS基因突變的面前紛紛折戟。

直到2021年5月28日FDA獲批的Lumakras (Sotorasib，AMG510)。這是目前首款獲得批準(zhǔn)用于KRAS突變的靶向藥，也成為科學(xué)人員突破KRAS“不可成藥”的里程碑！緊接著，2022年12月12日，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)了KRAS G12C抑制劑Krazati（adagrasib）上市，是繼sotorasib之后FDA批準(zhǔn)上市的第2款KRAS G12C抑制劑。

放眼國(guó)內(nèi)研發(fā)的KRAS G12C藥物也熱火朝天，可喜的是，2024年8月21日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)公示，達(dá)伯特?(氟澤雷塞片；信達(dá)研發(fā)代號(hào)：IBI351；勁方研發(fā)代號(hào)：GFH925)已獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心批準(zhǔn)上市，成為中國(guó)首個(gè)獲批的KRASG12C抑制劑。

好消息接踵而至，晚期非小細(xì)胞肺癌患者迎來又一重磅靶向藥物。就在前不久2024年11月8日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)顯示，正大天晴申報(bào)的KRAS G12C抑制劑格索雷塞片（商品名“安方寧”）獲得批準(zhǔn)上市，該藥適用于治療至少接受過一種系統(tǒng)性治療的鼠類肉瘤病毒癌基因（KRAS）G12C突變型的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者，為患者提供新的治療選擇。值得一提的是，這是全球第四款、中國(guó)第二款獲批上市的國(guó)研KRAS G12C抑制劑。

截圖源自NMPA官網(wǎng)

疾病控制率近90%！全國(guó)第2款KRAS G12C肺癌靶向藥格索雷塞獲批上市

此次格索雷塞的獲批主要是基于關(guān)于II期臨床研究D1553-102的研究。截止到2024年5月17日，此項(xiàng)試驗(yàn)共納入123例KRAS G12C突變陽性的局部或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，均接受過一線治療后疾病進(jìn)展或不可耐受，且無EGFR、ALK、ROS1等敏感基因突變或融合。

研究結(jié)果顯示，所有患者客觀緩解率為52%（64/123），疾病控制率為88.6%（109/123），這表明近乎90%的患者腫瘤縮小或疾病穩(wěn)定！

其中，1例患者靶病灶全部消失，達(dá)到完全緩解（CR）。63例患者部分緩解，45例患者疾病穩(wěn)定。患者中位無進(jìn)展生存期為9.1個(gè)月，中位總生存期為14.1個(gè)月！

患者中位無進(jìn)展生存期9.1個(gè)月

患者中位總生存期14.1個(gè)月

數(shù)據(jù)證實(shí)，創(chuàng)新藥格索雷塞在攜帶KRAS G12C突變的NSCLC患者中持續(xù)展現(xiàn)了卓越的耐受性與鼓舞人心的抗腫瘤活性，這一發(fā)現(xiàn)不僅鞏固了格索雷塞作為KRAS G12C突變型NSCLC患者精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域中的標(biāo)桿地位，也為KRAS G12C突變NSCLC患者實(shí)現(xiàn)深度緩解與長(zhǎng)期生存目標(biāo)拓寬了治療選項(xiàng)。

在2022年美國(guó)腫瘤研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上，益方生物首次公布了其口服KRAS G12C抑制劑D-1553在癌癥患者中的臨床I期數(shù)據(jù)，這使得D-1553成為了首個(gè)公布臨床數(shù)據(jù)的國(guó)產(chǎn)KRAS抑制劑。在2022年6月10日，D-1553被國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心納入突破性治療藥物。2023年12月18日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)公示，益方生物遞交的格舒瑞昔片（D-1553片）擬納入優(yōu)先審評(píng)。

后來，無癌家園小編查詢到該研究的最新數(shù)據(jù)已發(fā)布在2023年7月的國(guó)際腫瘤雜志《JTO》上。

圖源來自sciencedirect

截至2022年9月12日數(shù)據(jù)截止，共有79例既往接受過治療的KRAS G12C突變NSCLC患者接受了至少一劑D-1553，其中半數(shù)以上（53.2%）為經(jīng)2種或2種以上藥物治療后仍未治愈的 NSCLC。

在可評(píng)估療效分析的 74 例患者中，30例患者獲得部分緩解，38例患者病情穩(wěn)定，客觀緩解率 (ORR) 和疾病控制率 (DCR) 分別為 40.5% 和 91.9%。中位無進(jìn)展生存期為 8.2 個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間為 7.1 個(gè)月。上述結(jié)果顯示出了D-1553與國(guó)外批準(zhǔn)上市的sotorasib和adagrasib相似的有效性。

在 62例可評(píng)估推薦 2 期劑量緩解的患者中，24例患者部分緩解，32例患者疾病穩(wěn)定，客觀緩解率 (ORR) 和疾病控制率 (DCR) 分別為38.7%和 90.3%。中位無進(jìn)展生存期和緩解持續(xù)時(shí)間分別為 7.6 個(gè)月和 6.9 個(gè)月。

D-1553在KRASG12C突變NSCLC患者中的療效

更重要的是，這種藥物對(duì)腦部的腫瘤殺傷力很強(qiáng)，有腦轉(zhuǎn)移的3例患者中，1例獲得部分緩解，客觀緩解率為17%，服藥前，患者的腦部轉(zhuǎn)移范圍就已超20mm，而服用D-1553后，其腦部轉(zhuǎn)移范圍縮小了近50%！其余兩人情況均很穩(wěn)定，疾病控制率高達(dá)100%！

疾病控制率達(dá)96%！D-1553成晚期結(jié)直腸癌患者新福音！

與沒有KRAS突變的結(jié)直腸癌患者相比，有KRAS突變的結(jié)直腸癌患者就像雪上加霜般，生存時(shí)間明顯縮短。一旦化療或免疫療法宣告失敗，KRAS突變患者完全沒有可用的靶向治療方案，預(yù)后極差。

在2023年ASCO大會(huì)上，益方生物公布了關(guān)于接受 D-1553 單藥治療的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（CRC）患者的初步數(shù)據(jù)，這讓伴有KRAS突變的結(jié)直腸癌患者看到了新的生存希望！

截至2022年12月30日，24例既往重度治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性CRC患者分別接受D-1553 600mg (n=23)或800mg (n=1) BID單藥治療。其中95.8%的患者為IV期。66.7%的患者既往接受過至少兩種治療方案，屬于難治型患者。

結(jié)果顯示，確診客觀緩解率為20.8% (5/24)，疾病控制率為95.8%(23/24)。中位無進(jìn)展生存期為7.62個(gè)月。在數(shù)據(jù)截止日期，37.5%(9/24)的患者仍在接受研究治療。

研究人員認(rèn)為，D-1553在重度預(yù)處理的局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和KRAS G12C突變患者中顯示出可耐受的安全性和有希望的單藥治療活性。該研究正在進(jìn)行中，以進(jìn)一步評(píng)估D-1533作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者單藥治療和聯(lián)合西妥昔單抗或化療的安全性和有效性。

除了格索雷塞外，目前無癌家園正在展開的關(guān)于KRAS抑制劑的臨床研究還有很多，例如HJ891、SY5933等藥物等。

患者可提交病理報(bào)告、治療經(jīng)歷、出院小結(jié)等資料至無癌家園醫(yī)學(xué)部初步評(píng)估病情。

近50%肺癌患者腫瘤消失或縮小！國(guó)內(nèi)首個(gè)KRAS抑制劑達(dá)伯特獲批上市！

2024年8月21日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)公示，達(dá)伯特?(氟澤雷塞片；信達(dá)研發(fā)代號(hào)：IBI351；勁方研發(fā)代號(hào)：GFH925)已獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心批準(zhǔn)上市，用于至少接受過一種系統(tǒng)性治療的鼠類肉瘤病毒癌基因G12C(KRAS G12C)突變型的晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)成人患者。達(dá)伯特?(氟澤雷塞片)是中國(guó)首個(gè)獲批的KRASG12C抑制劑，將惠及更多中國(guó)KRASG12C突變型的肺癌患者。

達(dá)伯特?(氟澤雷塞片）是一款國(guó)研的新型、具有口服活性的強(qiáng)效KRAS G12C抑制劑，通過阻斷KRAS依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

此前，該獲批藥物于2023年1月被CDE納入突破性治療品種，擬用于治療至少接受過一種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

此次新藥上市是基于一項(xiàng)在中國(guó)開展的臨床II期單臂注冊(cè)研究結(jié)果。數(shù)據(jù)截至2023年12月13日，共納入116例非小細(xì)胞肺癌患者，中位隨訪時(shí)間為15.1個(gè)月。

截圖源自《JTO》雜志官網(wǎng)

數(shù)據(jù)顯示，獨(dú)立影像學(xué)評(píng)審委員會(huì)（IRRC）評(píng)估的確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）達(dá)49.1%；疾病控制率（DCR）達(dá)90.5%。

中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）未達(dá)到，12個(gè)月DoR率為53.7%。中位無進(jìn)展生存期（mPFS）9.7個(gè)月，12個(gè)月PFS率為37.9%；中位生存期（OS）尚未達(dá)到，12個(gè)月OS率為54.4%。

亞組分析顯示，各亞組在IBI351單藥治療中基本取得一致獲益，包括預(yù)后較差的腦轉(zhuǎn)移患者。35例（30.2%）基線腦轉(zhuǎn)移患者經(jīng)IRRC確認(rèn)的ORR為48.6%，DCR為94.3%；81例基線無腦轉(zhuǎn)移患者經(jīng)IRRC確認(rèn)的ORR為49.4%，DCR為88.9%，兩者腫瘤應(yīng)答狀況相似。

基線無腦轉(zhuǎn)移患者的mPFS和mOS分別為10.4個(gè)月、14.1個(gè)月，均優(yōu)于腦轉(zhuǎn)移患者的6.4個(gè)月和10.9個(gè)月。此外，氟澤雷塞顱內(nèi)ORR為22.6%，顱內(nèi)DCR達(dá) 96.8%，且所有顱內(nèi)緩解患者均為完全緩解（CR）。

總而言之，IBI351單藥治療在既往經(jīng)治的KRAS G12C突變晚期非小細(xì)胞肺癌中具有優(yōu)異的療效和良好的耐受性。

本文為無癌家園原創(chuàng)