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2024年12月4日，制藥業巨頭禮來宣布了一個醫藥界期待許久但也早就預計到的關鍵臨床試驗結果：2023年11月被FDA批準用于減肥的GLP-1/GIP雙靶點新藥替爾泊肽（tirzepatide）的減肥版Zepbound，頭對頭擊敗GLP-1減肥賽道的重要締造者司美格魯肽（semaglutide）的減肥版Wegovy【1】。

禮來的新聞稿標題：Zepbound在頭對頭試驗里顯示對Wegovy的優效性，平均減重20.2%對13.7%。話雖不多，數據卻很狠。

這些數據來自代號SURMOUNT-5的臨床試驗。此前禮來已經公布了4項SURMOUNT試驗結果（SURMOUNT-1-4）。其中SURMOUNT-1開山之作的結果于2022年發表在《新英格蘭醫學雜志》，顯示在BMI大于30或者大于27但有至少一項肥胖相關基礎疾病的受試者中（平均體重104.8千克）經替爾泊肽治療一年，5mg組平均減重15.0%，10mg組19.5%，15mg組20.9%，安慰劑組僅3.1%【2】。

而2021年發表的司美格魯肽類似人群減肥三期臨床試驗STEP-1，2.4mg組一年治療平均減重14.9%（基線平均體重105.4千克）【3】。

盡管不同臨床試驗很難直接比較（比如司美格魯肽STEP-1試驗里女性受試者更多），但考慮到兩個試驗的安慰劑組表現接近，受試者基線平均體重類似，自SURMOUNT-1公布后，業界普遍認定替爾泊肽在減肥的有效性上打過司美格魯肽不是問題。

禮來把替爾泊肽的減重臨床試驗全部取名“超越”（SURMOUNT），顯然也不是為了賣啥超越自我的雞湯，就是要超過減肥標桿司美格魯肽。也正因此，禮來在2023年4月開始了計劃招募700人的SURMOUNT-5，頭對頭比較替爾泊肽與司美格魯肽的減肥作用。其實在今年7月，就有論文通過比較醫療檔案數據，得出替爾泊肽減肥效果更強的結論【4】，不過這種真實世界數據分析由于無法排除各種偏倚，證據強度非直接頭對頭的臨床試驗可比。

SURMOUNT-5原本預計2024年末完成。這次公布新聞稿可以說是按時交作業。

而這作業目前看來完全符合預期：非常優異。

SURMOUNT-5里替爾泊肽和司美格魯肽，都是讓受試者能耐受的減肥適應癥最高批準劑量，前者在試驗里的目標劑量是10或15mg，后者是1.7或2.4mg。完成劑量提升階段后，大家比一年的減肥效果。

根據新聞稿，平均替爾泊肽減重20.2%和司美格魯肽13.7%。別看二者差了不到7%，這可是絕對差別，如果看相對差別，替爾泊肽相對司美格魯肽的減肥作用，可是直接提升了47%。可以說是壓倒性優勢。

另外值得注意的是在這次頭對頭試驗里，替爾泊肽和司美格魯肽的療效都和以往試驗非常類似。像SURMOUNT-1里替爾泊肽10mg和15mg分別減重19.5%與20.9。SURMOUNT-5的20.2%可以說是完美復刻。而司美格魯肽STEP-1里2.4mg平均減重14.9%，和這次1.7或2.4mg做出來的13.7%也很接近。

這也意味著或許可以更有信心地把過往替爾泊肽和司美格魯肽各自的臨床試驗互相比較——這也可以類推到目前努力追趕這兩位標兵的后來者們。減肥是件異常困難的事，但GLP-1藥物的減肥試驗卻似乎有著驚人的可重復性。這對醫藥行業來說其實是好事，即便各家主要都是自顧自和安慰劑做對照試驗，但業界仍然可以把不同試驗互相比較，選擇更好的產品，做到理性投資。

禮來新聞稿公布的數據有限，有趣的是提到減重超過25%的受試者，替爾泊肽有31.6%和司美格魯肽只有16.7%。

減重超25%在SURMOUNT-1里是探索性終點，5mg，10mg和15mg分別有15%，32%和36%的受試者達到【2】。而司美格魯肽STEP-1則根本沒看減重25%的比例，只有減重20%以上，為34.8%。

把SURMOUNT-1和STEP-1的減肥比例數據擺在一起：

會發現二者的差距隨著減重比例增加而拉大。這或許也是為什么禮來在SURMOUNT-5里把減重25%以上作為關鍵指標。

這對有潛在使用這類藥物需求的人，以及相關藥物研發都很有啟發意義。

從藥物使用者角度看，很多人都會想著什么樣的藥物最好，替爾泊肽頭對頭打敗司美格魯肽了，是不是就要爭取用替爾泊肽。可實際上對于每個個體來說，減重的目標需求是不一樣的，一個BMI40的人或許確實有減重超25%的剛需，可對于肥胖癥不那么嚴重的人，可能減少10%甚至5%就可以到理想體重了。這種情況下，或許GLP-1減肥藥的推陳出新意義不大。

從研發角度，目前GLP-1類藥物展現優效性的方向似乎在深度，隨著替爾泊肽這種三分之一受試者減重超25%的神藥出現，后來者必須考慮如何在試驗設計時驗證自己的“深層減肥”能力。

另一方面，我們也能看到無論是替爾泊肽還是司美格魯肽，二者在臨床試驗里都有人沒有達到減重5%，這一有臨床意義的減肥標準。司美格魯肽STEP-1里約14%，替爾泊肽SURMOUNT-1里最高劑量15mg也有約10%。

真實世界里的無應答比例可能更高，像最近美聯社一個報道里提及相關醫學專家認為大約有20%的使用者用了減肥針沒什么效果。這種差異可能在于如何定義無應答。有兩種情況可以導致司美格魯肽這類減肥針無效，一是使用人就是沒什么反應，二是由于副作用無法堅持。

STEP-1的2.4mg司美格魯肽和SURMOUNT-1里15mg替爾泊肽停藥比例分別約為5%和7%，加上堅持用藥卻沒減重超過5%的受試者，比例差不多就是20%，符合報道的真實世界狀況。上述為 個人推測，未必準確。 可這也引出一個極為有趣的問題： 為什么在GLP-`1藥物不斷提升有應答者的 反應深度（大幅減重的比例越來越高）的同時，無應答者卻巍然不動？

GLP-1，GIP（替爾泊肽在GLP-1外還靶向GIP通路）外，是否還有其它生理機制在限制無應答者？打破這種限制，是否可能對現有GLP-1減肥藥完成更大程度的超越？甚至像替爾泊肽壓制司美格魯肽一樣，對新王替爾泊肽形成絕對優勢？

最近專注生命科學投資的Atlas Venture在年終總結里把GLP-1藥物的現狀與當年他汀類藥物剛上市的情景相比。確實，GLP-1類減肥藥物的市場想象力幾乎只有當年的他汀可比。不過這也提出了在這汪洋藍海里，到底什么方向才蘊藏著在未來拔得頭籌的機遇，這一關鍵問題。是參考阿托伐他汀機理不變副作用更少，還是像PCSK9抑制劑通過新機制挖掘更大療效？

隨著SURMOUNT-5的公布，替爾泊肽成了登基的新王，但對減肥藥王座的覬覦者，應該只會越來越多。

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參考資料

1.https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-zepboundr-tirzepatide-superior-wegovyr-semaglutide-head

2.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2206038

3.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2032183

4.https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2821080

5.https://apnews.com/article/wegovy-zepbound-obesity-drug-nonresponder-glp1-9f8ab517f26ccc6d2d32ce3e829ba8ff