近日，浙江大學醫學院附屬第二醫院麻醉手術部嚴敏教授團隊和華中科技大學附屬協和醫院麻醉科陳向東教授團隊共同在國際外科學權威期刊《Nature Communications》（影響因子14.7）發表了題為"HSK21542 in patients with postoperative pain: two phase 3, multicentre, double-blind, randomized, controlled trials"的研究論文。該研究以兩項3期多中心臨床試驗證實了新型外周κ阿片受體激動劑HSK21542在腹腔鏡外科手術的術后鎮痛療效，為術后疼痛管理帶來了全新突破。該論文第一作者是浙大二院麻醉手術部鐘寅波醫師，共同第一作者是華中科技大學附屬協和醫院麻醉科徐尤年教授，主要通訊作者為嚴敏教授，共同通訊作者為陳向東教授。

研究背景

超過80%的手術患者經歷急性術后疼痛感，其中約75%的患者術后疼痛程度達到中重度甚至更高。盡管使用腹腔鏡等微創手術就減少手術創傷，仍有50-90%的患者經歷術后中重度疼痛。阿片類藥物是廣泛使用且有效的鎮痛藥物，其中μ阿片受體激動劑是臨床最常用鎮痛藥物，但有呼吸抑制、惡心、鎮靜、藥物成癮等副作用。

HSK21542是我國自主研發的一款高選擇性外周κ阿片受體激動劑，激活外周感受器和背根神經節中的κ阿片受體，通過G蛋白偶聯受體介導的信號通路協同調控鉀離子通道和鈣離子通道的活動，抑制神經元的興奮性，阻斷疼痛信號向脊髓傳導，發揮鎮痛效果；同時其不易透過血腦屏障，不產生呼吸抑制、幻覺和成癮等中樞性不良反應。研究評估HSK21542在成人擇期腹部手術患者中的術后鎮痛療效及安全性。

研究方法

本研究為兩項3期多中心、雙盲、隨機對照試驗（HSK21542-301，HSK21542-303）。26家國內臨床中心參與HSK21542-301，21家國內臨床中心參與HSK21542-303。

納入標準：

1）HSK21542-301納入接受擇期全身麻醉下腹腔鏡手術，手術時長1-5h，ASA I-II級，年齡18-70歲，BMI18-40kg/m2，3個月內沒有接受影響術后疼痛評估的大型手術并簽署知情同意。

2）HSK21542-303納入標準滿足HSK21542-301要求外，還要符合手術結束后4h內任意時刻靜息狀態下NRS≥4分。

排除標準：兩項研究均排除既往有心血管、呼吸、神經系統和精神疾病，有阿片類藥物過敏史，對研究中使用的麻醉藥物、肌松劑、止吐藥過敏，既往使用阿片類藥物和非阿片類鎮痛藥物且最后一次給藥和隨機化之間的間隔短于藥物的五個半衰期，3個月內連續使用超過10天的阿片類藥物，隨機化前4天內使用影響鎮痛效果的半衰期未知對的藥物，既往使用利尿劑或含利尿劑的復合藥物且最后一次給藥和隨機化之間的間隔短于藥物的五個半衰期，3個月內經歷了影響疼痛評估的大手術。

隨機化與盲法：采用交互式網絡反應系統（IWRS）隨機分配。在HSK21542-301中，患者被1:1隨機分配接受HSK21542 1.0μg/kg或安慰劑。在HSK21542-303中，患者以1:1:1的比例隨機接受HSK21542 1.0μg/kg、曲馬多50mg/劑或安慰劑。兩項試驗中，患者、研究調查人員和研究機構人員設盲。HSK21542和安慰劑包裝在外觀上相同，保持盲法。

方案實施：

1）HSK21542-301：丙泊酚1.0-2.0mg/kg、舒芬太尼0.4μg/kg和順阿曲庫銨0.1-0.2mg/kg進行麻醉誘導。瑞芬太尼0.1-0.5μg/kg/min用于麻醉維持，術中按需給予丙泊酚、瑞芬太尼和順阿曲庫銨。切口縫合前15-30min給予舒芬太尼0.1μg/kg。縫合完成前5~10min停用丙泊酚，縫合結束2min內停用瑞芬太尼。每5±1min為間隔時間進行MOAA/S評分。 當患者連續三次MOAA/S評分5分后，在15min內進行首次NRS評分。首次NRS評分后5min內給予研究藥物，并將術后首次給藥結束時間記為T0。在首次給藥后8h和16h±15min，給予一次研究藥物，并在2min±5s內完成。

2）HSK21542-303：丙泊酚1.0-2.0mg/kg、舒芬太尼0.2-0.3μg/kg、順阿曲庫銨0.1-0.2mg/kg進行麻醉誘導。瑞芬太尼0.1-0.5μg/kg/min用于麻醉維持，術中根據需要使用丙泊酚或丙泊酚聯合七氟烷、順阿曲庫銨。切口縫合前15-30min給予舒芬太尼0.03-0.08μg/kg。縫合結束前20-30min和5-10min分別停用七氟烷和丙泊酚，縫合結束2min內停用瑞芬太尼。每5±1min為間隔時間進行MOAA/S評分。當MOAA/S評分為5分時，5min內進行靜息狀態下NRS評分。手術結束后4h內進行隨機化，并在10min內給予研究藥物，并記錄時間為T0。在首次給藥結束后的第8 h和16 h±15min再次給予研究藥物。

研究結局：

1）主要結局：各組術后首次給藥后0-24h靜息疼痛的時間加權的SPID。

2）次要研究結局： HSK21542-301組包括SPID0-12h、補救鎮痛藥物的使用情況、PID、 NRS≤3的比例、鎮痛持續時間、術后鎮痛滿意度評分。HSK21542-303組包括曲馬多和安慰劑組SPID0-24h、補救鎮痛藥物的使用情況、SPID0-12h、PID、首次給藥后各評分時間點的NRS評分；NRS≤3的比例、首次給藥后鎮痛持續時間、術后鎮痛滿意度評分。

3）安全性結局：整個治療和8天隨訪期間的不良事件（TEAE）發生率和嚴重程度、生命體征、12-ECG、體格檢查和實驗室檢查、首次術后鎮痛后24小時內使用止吐藥物量。

研究結果

HSK21542-301共篩查了323名患者，276名患者以1:1的比例隨機分配到HSK21542組或安慰劑組。9名患者終止研究，最終267名患者（HSK21542組134名，安慰劑組133名）完成試驗。全分析集（FAS）、符合方案集（PPS）和安全集（SS）分別包括271、257和271名患者。HSK21542-303篩查了449名患者，387名患者以1:1:1的比例隨機分配到HSK21542組、曲馬多組或安慰劑組。29名患者終止研究， 最終358名患者（HSK21542組123例，曲馬多組121例安慰劑組）完成試驗。FAS、PPS、SS分別包括387、354和387名患者。患者納入排除流程見圖1。患者基線特征見表1。

主要結局：1）HSK21542-301中， HSK21542組和安慰劑組SPID0-24h的LS均值±（SE）分別為-39.1（1.88）和-27.4（1.89）；兩組之間的LS均值差異為-11.7（95%置信區間[CI]，-17.0至-6.5，

P

<0.001），HSK21542優于安慰劑。2）HSK21542-303中，HSK21542、曲馬多和安慰劑組SPID0-24h的LS均值（±SE）分別為-64.0（2.25）、-62.9（2.25）和-45.9（2.25）。HSK21542和安慰劑之間的LS均值差異為-18.1（95%CI，-24.4至-11.9；

P

<0.001），表明HSK21542優于安慰劑。曲馬多組和安慰劑組的SPID0-24h也存在顯著差異，LS均值差異為-17.0（95%CI，-23.2至-10.7；

P

<0.001）。HSK21542和曲馬多的LS均值差異為-1.1（95%CI，-7.4至5.1；

P

<0.001），表明HSK21542不劣于曲馬多。見圖2。

次要結局：1）HSK21542-301中，HSK21542組和安慰劑組的SPID0-12h LS均值（±SE）分別為-17.3（0.92）和-12.0（0.92）；兩組間LS均值差顯著（P < 0.001）。首次給藥后12h內（29.4% vs 45.2%；P = 0.002）和24h內（33.1% vs 46.7%；

P

=0.009），HSK21542組需要補救鎮痛藥的患者比例低于安慰劑組。HSK21542組0-12h內（1.7 [3.45] mg vs 2.5 [3.81] mg；

P

=0.009）和0-24h內（2.3 [4.86] mg vs 2.9 [4.22] mg；

P

=0.022）補救鎮痛藥的累積劑量顯著低于安慰劑組。HSK21542組在12h內（49.3% vs 36.3%；

P

=0.006）和24h內（48.5% vs 35.6%；

P

=0.007）NRS≤3分的患者比例顯著更高。與安慰劑相比，HSK21542的平均鎮痛持續時間更長（22.0 [3.45]h vs 20.3 [4.95]h；

P

<0.001）。此外，患者（9.0 [1.68] vs 8.4 [1.86]；

P

=0.001）和醫生（8.9 [1.49] vs 7.8 [2.07]；

P

< 0.001）的平均滿意度評分顯著更高。2）HSK21542-303中，HSK21542組、曲馬多組和安慰劑組的SPID0-12 h LS均值（±SE）分別為-28.9（1.11）、-28.7（1.11）和-19.7（1.11）。首次給藥后0-12h內（39.5% vs 34.1% vs 69.0%）和0-24h內（40.3% vs 35.7% vs 71.3%），HSK21542組和曲馬多組接受補救鎮痛藥的患者比例低于安慰劑組。HSK21542組和曲馬多組0-12h內（28.7 [40.88] mg vs 26.7 [44.21] mg vs 57.4 [53.80] mg）和0-24h內（29.8 [42.63] mg vs 29.3 [46.78] mg vs 61.6 [56.08] mg）的補救鎮痛藥累積劑量均值低于安慰劑組。與安慰劑相比，HSK21542組和曲馬多組在12h內（47.3% vs 51.2% vs 19.4%；均

P

<0.001）和24h內（45.0% vs 48.1% vs 17.1%；均

P

<0.001）NRS ≤3分的患者比例顯著更高。HSK21542組和曲馬多組的平均鎮痛持續時間顯著長于安慰劑組（21.0 [5.87]h vs 21.3 [5.46]h vs 18.2 [7.24]h；

P

<0.001）。與安慰劑組相比，HSK21542組（而非曲馬多組）患者的平均滿意度評分顯著更高（8.7 [1.67] vs 8.5 [1.58] vs 8.2 [1.91]；HSK21542 vs安慰劑，

P

=0.019；曲馬多vs安慰劑，

P

=0.379）。然而，醫生評估的滿意度評分在HSK21542組和曲馬多組均高于安慰劑組（8.6 [1.51] vs 8.4 [1.42] vs 7.6 [1.99]；HSK21542 vs安慰劑，

P

<0.001；曲馬多vs安慰劑，

P

=0.002）。見表2。

安全性結果：1）HSK21542-301中HSK21542組的TEAE發生率和類型與安慰劑組相似。HSK21542組的惡心（17.6% vs 27.4%）和嘔吐（15.4% vs 32.6%）發生率低于安慰劑組。2）HSK21542-303 HSK21542組的總體TEAE發生率與安慰劑組相似，但低于曲馬多組。HSK21542組的惡心（10.1% vs 41.9% vs 20.2%）和嘔吐（8.5% vs 38.0% vs 16.3%）發生率顯著低于曲馬多或安慰劑組。見表3。

圖1 HSK21542-301和HSK21542-303患者納入排除流程圖

表1 HSK21542-301和HSK21542-303患者的基線特征

圖2 HSK21542-301和HSK21542-303的SPID0-24h比較

表2 HSK21542-301和HSK21542-303的次要結局

表3 HSK21542-301和HSK21542-303的安全性研究

研究結論

兩項研究表明全身麻醉下擇期腹部手術（包括腹腔鏡手術）的患者接受HSK21542后術后疼痛強度降低。與安慰劑相比，HSK21542的鎮痛作用更長，累積救援鎮痛藥的使用更少，患者和醫生的滿意度評分更高，胃腸道不良事件與曲馬多和安慰劑相比更少。根據這兩項研究，在腹部手術術后0、8和16h給予1.0μg/kg HSK21542進行術后鎮痛。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-60013-y

學科介紹

浙江大學醫學院附屬第二醫院在全國率先創立麻醉學科領導下的高效集約式管理的創新平臺——麻醉手術部，下設麻醉科、疼痛科、手術中心、介入中心、日間手術中心、無痛診療/內鏡中心、疼痛綜合管理中心等，是省內規模最大的平臺學科。學科愿景為專注于最先進的圍手術期管理、創新研究和出色的麻醉學教育。系國家臨床重點專科建設單位，全國首個省級麻醉質控中心，浙江省疼痛感知與神經調控重點實驗室，浙江省“小而強”梅杰氏綜合征臨床創新團隊，浙江省疼痛醫學創新學科牽頭單位，浙江省中西醫疼痛醫學重點學科。學科擁有3500平米科研場地，已建成分子、細胞、生化分析平臺，小動物疼痛和情緒行為分析平臺及電生理實驗平臺，可依托醫院公共實驗平臺，為科研教學提供大力支持。

學科帶頭人介紹

嚴敏教授

二級教授，主任醫師，博士研究生導師，博士后導師；國家衛生健康突出貢獻中青年專家，浙江省特級專家，浙江大學求是特聘醫師，美國UCLA兼職教授；浙江大學醫學院附屬第二醫院麻醉手術部主任，浙江省疼痛感知與神經調控重點實驗室主任，浙江省"小而強"梅杰氏綜合征臨床創新團隊負責人，浙江大學麻醉學研究生教育委員會主任。兼任中國醫師協會麻醉醫師分會常委、疼痛醫師分會常委，中華醫學會疼痛學分會委員，中華醫學會麻醉學分會老年麻醉學組副組長。入選浙江省衛生創新高層次人才，榮獲第五屆"中國女醫師協會五洲女子科技獎"臨床醫學科研創新獎。主持省部級及以上科研項目近20項，包括國家自然科學基金6項（含重點項目1項）、浙江省科技廳"尖兵領雁+X"研發攻關計劃1項、重大項目2項。在國際知名期刊《JAMA Surgery》、《Neuron》《Nature Communications》、《Journal of Experimental Medicine》、《Anesthesiology》、《British Journal of Anaesthesia》、《Anesthesia & Analgesia》等發表學術論文百余篇，獲授權發明專利8項，牽頭或參與20多部指南和專家共識的制定，主編或參編人民衛生出版社教材及著作10部

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