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自閉癥譜系障礙（Autism Spectrum Disorder，ASD），也叫孤獨癥或自閉癥，是一組以溝通困難和社交行為困難為典型特征的神經發育障礙，一般在兒童期出現，并持續到成人。根據美國疾病控制與預防中心（CDC）近年的數據，美國2.76%的兒童患有自閉癥，成年人中也估計有2.21%的人患有自閉癥。中國2013年報道的6-12歲兒童患病率約為0.7%，此外還有很多患者得不到識別和診斷。（文末提供了由劍橋大學自閉癥研究中心開發的自閉癥量表，感興趣的讀者可以掃碼進行專業測試。）

圖片來源： 123RF

如今，人們對自閉癥的關注程度正在提升，但自閉癥的發病機制在很大程度上仍然懸而未決。目前，大約20%自閉癥病例已經被發現與特定的基因突變相關，但其余80%病例的起源仍然是一個謎，這些病因不明的病例也被稱作特發性自閉癥。

近日，由巴塞羅那生物醫學研究所領銜的團隊在一篇《自然》論文中揭開了自閉癥的關鍵分子機制。研究發現，CPEB4蛋白一段微小修飾的缺失，導致對神經元發育至關重要的基因表達下降，最終引發自閉癥。這項發現也為自閉癥的靶向治療奠定了基礎。

讓我們首先將時鐘撥回2018年，當時這支研究團隊在另一篇《自然》論文中，發現CPEB4蛋白與自閉癥密切相關。CPEB4是一種通過mRNA中腺苷酸鏈poly(A)尾的長度變化來調控翻譯過程的RNA結合蛋白，在神經發育、學習和記憶等過程中發揮重要作用。研究團隊注意到，在特發性自閉癥患者的CPEB4中，一段由24個核苷酸組成的神經元特異性微外顯子（me4）的插入量減少。微外顯子是對神經元中蛋白功能至關重要的遺傳物質，但me4的減少導致自閉癥中基因表達調控出錯的機制尚不清楚。

在2018年研究的基礎上，最新研究對這段微外顯子的作用展開了進一步的探索。研究發現，含有me4片段的CPEB4蛋白在神經元中可以形成一種可逆的凝聚物。當神經元去極化被激活時，由于細胞內pH值的變化改變了穩定凝聚物的相互作用平衡，這些凝聚物會重新溶解，釋放出的mRNA促進神經元發育和功能所需的蛋白質合成，從而實現基因表達的動態調控。

但是當me4缺失時，這樣的動態調控平衡遭到了破壞。此時CPEB4會形成聚集體在大腦中積累，即使神經元去極化，它們也無法溶解。由于mRNA釋放受阻，這些關鍵蛋白無法正常發揮作用，會導致神經元發育中斷，最終出現自閉癥癥狀。

▲圖片展示了神經元CPEB4中me4的缺失如何導致自閉癥（圖片來源：參考資料[1]）

值得一提的是，研究發現含有me4片段的CPEB4比例即使只是略有下降，也可以對神經元的正常發育產生重大影響。由此，這項研究或許解釋了為什么一些沒有出現基因突變的個體，也會患上特發性自閉癥。

此外，這項研究還為衰老進程中的神經功能退化提供了新的解釋。由于正常的神經功能離不開CPEB4凝聚物的可逆調控，隨著年齡增長，一旦CPEB4凝聚物的可塑性下降，錯誤積累的CPEB4蛋白可能會損傷正常的神經功能，并引發神經退行性疾病。

這項全新致病機制的發現，無疑為自閉癥的治療指明了全新的道路。由于me4在轉錄過程中起作用，研究團隊設計了一段包含me4序列的合成肽，他們發現合成肽提高了凝聚物的熱力學穩定性，并且減少了CPEB4錯誤積累。因此，這項合成肽策略有望恢復CPEB4功能并逆轉癥狀。

由此，這項研究邁出了理解特發性自閉癥分子機制的重要一步，揭示了蛋白質的微小修飾如何對神經元功能產生重大影響。這些發現也為自閉癥療法的開發開辟了潛在的新路徑。

如果你懷疑自己或身邊的親人、朋友有自閉癥 特 征，不妨請他們來做一組專業測試——由劍橋大學自閉癥研究中心開發 的自閉癥量表 。

參考資料：

[1] Garcia-Cabau, C., Bartomeu, A., Tesei, G. et al. Mis-splicing of a neuronal microexon promotes CPEB4 aggregation in ASD. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08289-w

[2] Key breakthrough in autism: pivotal role of CPEB4 condensates revealed. Retrieved Dec. 5, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1066775

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