表皮葡萄球菌

對于微生物來說，健康的人類皮膚并不是一個理想的生存場所。這是因為它非常干燥，且對大多數(shù)單細胞生物來說它“太咸”了，也沒有太多可以供它們“攝取”的東西。

然而，仍有一些頑強的微生物能夠適應這種環(huán)境，并將皮膚作為它們的家園，其中之一便是表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）。這些通常無害的細菌幾乎存在于每個人的每個毛囊中。近年來，科學家們逐漸意識到，免疫系統(tǒng)對表皮葡萄球菌的反應比預期的要強烈得多。

最近，在兩篇發(fā)表于《自然》雜志的研究中，研究人員對這種細菌進行了“馴化”。他們發(fā)現(xiàn)皮膚不僅僅是一個被動屏障，而且還可以產生自身的抗體來抵抗感染。這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)可用于皮膚的無針疫苗帶來了可能。

健康皮膚的抗體應答

在最初的實驗中，研究人員將棉簽浸入一個含有表皮葡萄球菌的小瓶中，再將棉簽輕輕擦拭一只普通小鼠的頭部。小鼠沒有經歷任何剃毛、沖洗或皮毛清洗等步驟。然后，他們將小鼠放回籠中，并在接下來的六周內，在固定時間點對其進行抽血檢驗，查看這只小鼠的免疫系統(tǒng)是否產生了任何與表皮葡萄球菌結合的抗體。

實驗結果顯示，小鼠對表皮葡萄球菌的抗體應答“令人震驚”。這些抗體的濃度水平緩慢升高，隨后繼續(xù)增加，并在六周后達到一個比接種了普通疫苗更高的水平。之后，這一濃度便一直維持在這樣的高水平。這意味著，小鼠仿佛接種了疫苗一樣，它們的抗體應答與針對病原體產生的反應同樣強烈且具備特異性。

研究人員發(fā)現(xiàn)，這種現(xiàn)象似乎也自然地發(fā)生在人類身上。通過檢測從獻血者獲取的血液樣本，他們發(fā)現(xiàn)人類針對表皮葡萄球菌的抗體循環(huán)水平，與接種疫苗后產生的抗體水平同樣高。

相比之下，針對傳染性病原體的抗體應答，僅在病原體侵入人體后才開始；而針對表皮葡萄球菌的抗體應答，則可以在問題出現(xiàn)之前就“先發(fā)制人”，使得免疫系統(tǒng)可以在必要時（比如皮膚破損）迅速做出反應。

那么，是否有可能將表皮葡萄球菌引發(fā)的免疫應答，轉而針對病原體，進而開發(fā)一種新型疫苗呢？

制造活疫苗

在第二項研究中，研究人員了解到，表皮葡萄球菌中最能觸發(fā)強烈免疫應答的部分是一種名為Aap的蛋白質——這種巨大的樹狀結構從細菌的細胞壁中伸出來，其大小是普通蛋白質的五倍。

研究人員認為，Aap可能會將其最外層的一些部分暴露給免疫應答的崗哨細胞，這些細胞會定期爬過皮膚，對毛囊進行采樣，從Aap的“枝葉”上抓取一些片段，然后將它們帶回內部，向負責針對該物質產生適當抗體應答的其他免疫細胞進行展示。

Aap不僅會引發(fā)血源性抗體（IgG）的激增，還會引起被稱為IgA的其他抗體的激增，這些抗體位于我們鼻孔和肺部的黏膜層。在小鼠鼻孔中中，研究人員觀察到了IgA的激增。

在確定了Aap是抗體的主要目標后，研究人員找到了一種讓它發(fā)揮作用的方法。他們用編碼破傷風毒素的基因片段，替換了編碼通常會在Aap的“枝葉”中顯示的部分的基因片段——這個片段是一個劇毒細菌蛋白的無害部分。那么，小鼠的免疫系統(tǒng)會“看到”這個片段，并對其產生特異性抗體應答嗎？

研究人員重復了“浸入”和“擦拭”棉簽的實驗。這次，他們使用的要么是普通的表皮葡萄球菌，要么是經過了生物工程修飾的編碼了破傷風毒素片段的表皮葡萄球菌。

在六周內，他們觀察到，用經過了修飾的表皮葡萄球菌擦拭的小鼠體內產生了極高水平的針對破傷風毒素的抗體。當研究人員向小鼠注射致死劑量的破傷風毒素時，擦拭了普通表皮葡萄球菌的小鼠全部死亡；而擦拭了經過修飾版的表皮葡萄球菌的小鼠沒有出現(xiàn)任何癥狀。

在一項類似的實驗中，研究人員將白喉毒素的基因插入Aap中，同樣誘導了針對白喉毒素的大量抗體。

擴大有效范圍

這些發(fā)現(xiàn)表明，表皮葡萄球菌能引發(fā)一種類似于傳統(tǒng)疫苗的抗體應答。也就是說，研究人員一步一步地將表皮葡萄球菌變成了一種“即插即用”的、可局部應用的活疫苗。

現(xiàn)在，研究人員已經知道這種方式對小鼠有效。接下來，他們計劃在猴子身上驗證它的有效性。如果一切順利，他們預計這種疫苗接種方法將在兩三年內進入臨床試驗。

此外，他們還認為這對病毒、細菌、真菌和單細胞寄生蟲都有效。大多數(shù)疫苗都含有刺激炎癥應答的成分，讓接種后的人感覺不舒服。但表皮葡萄球菌不會引發(fā)這些反應。因此，一旦試驗成功，將意味著我們將擁有一種無針疫苗——它完全無痛，不會引發(fā)發(fā)燒、腫脹、發(fā)紅或手臂酸痛，而且也無需排長隊去接種。

#創(chuàng)作團隊：

編譯：糖獸

排版：雯雯

#參考來源：

https://med.stanford.edu/news/all-news/2024/12/skin-bacteria-vaccine.html

https://www.nature.com/articles/d41586-024-04068-9#ref-CR1

#圖片來源：

封面圖&首圖：andreas160578 / Pixabay