撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

結(jié)直腸癌（CRC）是全球第三常見的癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。化療是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療的主要手段，但化療耐藥性限制了其療效，化療耐藥性也是結(jié)直腸癌治療失敗的主要原因。化療耐藥性可以通過聯(lián)合用藥部分克服，然而，對(duì)化療的固有或獲得性耐藥仍會(huì)發(fā)生。因此，闡明結(jié)直腸癌（CRC）患者化療耐藥的機(jī)制，對(duì)于設(shè)計(jì)出安全有效的策略以提高治療效果至關(guān)重要。

2025 年 5 月 29 日，香港中文大學(xué)于君教授團(tuán)隊(duì)在 Cell 子刊Cell Host & Microbe上發(fā)表了題為：

Bacteroides fragilis

該研究表明，脆弱擬桿菌（

Bacteroides fragilis

近年來的研究顯示，腸道微生物群在腫瘤的發(fā)展以及抗癌療法的效果方面發(fā)揮著重要作用。微生物對(duì)于抗癌藥物（例如 5-氟尿嘧啶、吉西他濱）的代謝與藥物生物利用度降低及療效受損有關(guān)。腸道致病共生菌具核梭桿菌通過調(diào)節(jié)自噬促進(jìn)結(jié)直腸癌的化療耐藥性，而腸道共生菌產(chǎn)生的有益代謝物則可通過增強(qiáng) CD8+ T 細(xì)胞功能來提高化療效果。

然而，關(guān)于腸道微生物作為化療調(diào)控因素的作用仍有許多未知之處，這可能對(duì)結(jié)直腸癌的臨床管理具有重要意義。因此，識(shí)別化療反應(yīng)相關(guān)的腸道微生物候選菌，解析促進(jìn)化療耐藥性的致病菌株，并通過靶向關(guān)鍵細(xì)菌來恢復(fù)化療敏感性，對(duì)于改善癌癥化療效果至關(guān)重要。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)在兩個(gè)獨(dú)立的結(jié)直腸癌患者隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)，脆弱擬桿菌（

Bacteroides fragilis

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步在體外和體內(nèi)結(jié)直腸癌小鼠模型中證實(shí)，脆弱擬桿菌能夠顯著削弱化療藥物 5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑的抗癌效果。

從機(jī)制上來說，脆弱擬桿菌定植于結(jié)直腸腫瘤，并通過其表面蛋白 SusD/RagB 與結(jié)直腸癌細(xì)胞中的 Notch1 受體結(jié)合來發(fā)揮其作用，從而激活 Notch1 信號(hào)通路，并誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）/干性，進(jìn)而抑制化療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。無論是敲除脆弱擬桿菌的 SusD/RagB 還是阻斷 Notch1 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，均能消除脆弱擬桿菌介導(dǎo)的化療耐藥性。

在上述發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)鑒定了一種特異性靶向脆弱擬桿菌的噬菌體——VA7，在臨床前結(jié)直腸癌小鼠模型中，噬菌體 VA7能夠選擇性抑制脆弱擬桿菌，并恢復(fù)了小鼠模型對(duì)化療的敏感性。

該演技也的核心發(fā)現(xiàn)：

• 脆弱擬桿菌在對(duì)化療無響應(yīng)的結(jié)直腸癌患者體內(nèi)富集；

• 脆弱擬桿菌會(huì)削弱 5-氟尿嘧啶/奧沙利鉑在結(jié)直腸癌細(xì)胞及小鼠模型中的療效；

• 脆弱擬桿菌表面的 SusD/RagB 蛋白與宿主受體 Notch1 結(jié)合，誘導(dǎo)化療耐藥性；

• 噬菌體 VA7 能夠靶向消除脆弱擬桿菌，并恢復(fù)結(jié)直腸癌小鼠的化療敏感性。

總的來說，這項(xiàng)研究為精準(zhǔn)調(diào)控腸道微生物群在結(jié)直腸癌臨床治療中的潛力提供了新見解。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(25)00183-0