創(chuàng)傷后應激障礙（PTSD）有4個癥狀群：對創(chuàng)傷的侵入性再體驗、回避與創(chuàng)傷有關的內部和外部聯(lián)想、認知和情緒的負面改變以及高度喚醒和反應性。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）、舍曲林和帕羅西汀是美國食品和藥物管理局批準的唯一治療創(chuàng)傷后應激障礙的藥物療法。然而，在一項大型薈萃分析中，42%的創(chuàng)傷后應激障礙患者對SSRI治療沒有反應。此外，個別試驗未能顯示出對創(chuàng)傷后應激障礙癥狀群的一致療效，尤其是侵入性和喚醒性癥狀。因此，為治療更廣泛的癥狀超說明書用藥的情況非常普遍。

依匹哌唑是一種非典型抗精神病藥，在去甲腎上腺素能、5-羥色胺能和多巴胺能神經(jīng)遞質系統(tǒng)中具有廣泛的藥理活性，與精神疾病（包括 PTSD）有關.在3期隨機臨床試驗中，依匹哌唑在治療精神分裂癥、阿爾茨海默癡呆癥的躁動、以及重度抑郁障礙的輔助治療方面均表現(xiàn)出療效、安全性和耐受性。

鑒于其多模式作用機制及其在其他精神疾病中的療效，一項針對創(chuàng)傷后應激障礙的2期隨機臨床試驗對依匹哌唑進行了研究。依匹哌唑和舍曲林的聯(lián)合用藥顯示出療效，且未發(fā)現(xiàn)安全性問題。

研究概況

這是一項平行設計、雙盲、隨機臨床試驗，于2019年10月至2023年8 月進行。該研究在美國的86個臨床試驗點進行，先進行為期1周的安慰劑試驗，然后進行為期11周的雙盲、隨機、活性對照、平行臂試驗（隨訪21天）。患有創(chuàng)傷后應激障礙的成年門診患者參加了這項研究（志愿者樣本）。

干預措施：每天口服依匹哌唑2-3mg（靈活劑量）+舍曲林150mg，或每天口服舍曲林150mg+安慰劑（1:1 比例），為期11周。

主要終點是依匹哌唑+舍曲林組與舍曲林+安慰劑組從第1周到第10周的評分變化，使用DSM-5臨床醫(yī)師管理創(chuàng)傷后應激障礙量表（CAPS-5），以評估20種創(chuàng)傷后應激障礙癥狀的嚴重程度。安全性評估包括不良事件。

共有1327人接受了資格評估。經(jīng)過878次篩選失敗后，416名參與者（平均年齡為37.4歲；310名女性 [74.5%]）被隨機分配。依匹哌唑+舍曲林的完成率為64.0%（214名參與者中的137名），舍曲林+安慰劑的完成率為55.9%（202名參與者中的113名）。第10周時，依匹哌唑+舍曲林對CAPS-5總分的改善具有顯著的統(tǒng)計學意義，比舍曲林+安慰劑更顯著，LS平均差異為-5.59。所有關鍵的次要療效終點和其他療效終點也都達到了要求。

依匹哌唑+舍曲林和舍曲林+安慰劑發(fā)生率在5%或以上的突發(fā)不良事件有惡心（12.2%和11.7%）、疲勞（6.8%和4.1%）、體重增加（5.9%和1.5%）和嗜睡（5.4%和2.6%）。因不良事件而停藥的比例為：依匹哌唑+舍曲林的205名參與者中有8人（3.9%）停藥，舍曲林+安慰劑的196名參與者中有20人（10.2%）停藥。

這項隨機臨床試驗的結果表明，與舍曲林+安慰劑相比，依匹哌唑+舍曲林聯(lián)合治療在統(tǒng)計學上顯著改善了創(chuàng)傷后應激障礙癥狀，這表明它有可能成為一種治療創(chuàng)傷后應激障礙的新療法。大多數(shù)參與者都能耐受依匹哌唑+舍曲林，其安全性與依匹哌唑在已批準適應癥中的安全性一致。

研究評述

這項臨床試驗得到了大冢制藥公司和H. Lundbeck A/S公司的支持，Davis及其同事招募了450名患有創(chuàng)傷后應激障礙的成年人，他們的病程至少有六個月，而且沒有共病抑郁癥。所有參與者都接受了為期一周的安慰劑治療，而那些對安慰劑反應不強烈的參與者則被隨機分配到舍曲林（150mg/d）加依匹哌唑（2-3mg/d）或舍曲林加安慰劑的治療方案中，再接受為期11周的治療。

在進入研究積極治療期的416名參與者（74.5%為女性）中，舍曲林加依匹哌唑組患者的創(chuàng)傷后應激障礙癥狀在9周后減少了19.2分，而舍曲林加安慰劑組則減少了13.6分。在所有四個CAPS-5癥狀群方面，舍曲林加依匹哌唑優(yōu)于舍曲林加安慰劑，這四個癥狀群是：侵入性想法、回避行為、喚醒和負性情緒。

服用舍曲林加依匹哌唑的患者在抑郁癥狀、焦慮癥狀和社會心理功能方面也有明顯改善。

聯(lián)合療法的耐受性也很好，最常見的治療相關副作用是惡心和疲勞，只有4%的參與者因副作用而中斷治療。

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參考文獻

Davis LL, Behl S, Lee D, et al. Brexpiprazole and Sertraline Combination Treatment in Posttraumatic Stress Disorder: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. Published online December 18, 2024. doi:10.1001/jamapsychiatry.2024.3996