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對癌癥患者來說，癌轉移是極為兇險的事件之一。這一過程中，一些癌細胞會從原位腫瘤上脫落，隨著血液或淋巴液抵達新的組織。極少數的癌細胞會從“大遷徙”中幸存下來，并重新開始恢復增殖能力和形成轉移瘤。

在這一過程中，不同器官組織對癌細胞的吸引力似乎有有所不同。根據近期的一篇《自然》研究論文，在發生了轉移性腫瘤的患者中，大約54%是肺部轉移，這表明游離的癌細胞特別喜愛在肺部扎根。

不過，為何肺部會成為轉移癌的高發地呢？過往的一些研究給出了部分解釋：一種解釋是肺部特殊的物理結構為癌細胞的駐留和生長提供了基礎；還有一種原因是肺部較低的氧化水平促成了癌細胞的存活。

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而根據最新研究，除了上述兩種可能性，營養分子或許是肺轉移的另一個重要推手。尤其是天冬氨酸具有誘導散播性癌細胞級聯信號的作用，可以幫助癌細胞啟動增強侵襲性的蛋白翻譯程序，顯著提升癌細胞的生存能力。而很不幸，許多癌癥患者的肺部有著較高水平的天冬氨酸，這也進一步提升了肺轉移發生的概率。

這也代表著又一種氨基酸與癌癥的發生、發展聯系到了一起。此前，有不同的研究曾報道過其他氨基酸與癌癥的關系，比如《自然》一項研究發現，纈氨酸在T細胞急性淋巴細胞白血病（T-ALL）的發展中起著關鍵作用，與正常T細胞相比，已經癌變的T細胞中與纈氨酸消耗相關的基因要更加活躍；另外發表在《自然-通訊》的一項研究表明，特殊人群不恰當地攝入色氨酸，可能會促進腫瘤生長，尤其是肝癌細胞喜愛攝取色氨酸并代謝產生吲哚-3-丙酮酸（I3P），這一分子可以加速癌細胞生長，讓肝癌癥狀更加嚴重。

在新研究中，作者對小鼠肺部癌轉移組織進行了單細胞RNA測序分析。他們發現，小鼠經過一些腫瘤分泌因子（TSF）處理后（可以增強小鼠的肺部轉移），轉移癌組織中數個與基因翻譯過程相關的基因集表達明顯提升。

在各類翻譯相關調節因子中，一種名為elF5A的分子引起了作者的興趣。它是一種非經典的翻譯起始因子，可以促進翻譯的起始和延伸，并且依賴于羥腐胺賴氨酸化（hypusination）修飾來介導效應。與對照組相比，TSF的處理可以明顯提升肺轉移癌組織中elF5A的hypusination修飾水平。如果抑制這種修飾過程，就能夠降低癌轉移的侵襲性并減緩癌轉移組織的生長速度。

▲肺癌轉移組織中的elF5A的hypusination修飾水平更高，這與天冬氨酸有關（圖片來源：參考資料[1]）

作者認為，肺癌轉移中hypusination修飾的異常變化不可能憑空產生，一定有某種因素推動了其中的發展。他們決定開始檢測肺轉移癌中的營養分子變化，結果顯示絕大多數分子基本沒有波動，但還是有一種氨基酸——天冬氨酸明顯會與hypusination修飾同步升高。天冬氨酸本身在血漿中水平較低，反而在癌細胞中非常高，這也讓作者更加確信天冬氨酸參與了肺癌的轉移和生長。

不過，癌細胞并非直接將天冬氨酸作為食物或者“燃料”來使用，而是借助天冬氨酸來激活細胞表面的NMDA受體，進而引起級聯反應并促進hypusination修飾所需要的DOHH酶表達。

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這一系列的變化最終會引起膠原蛋白合成基因的異常表達，并生成大量的1型膠原蛋白。對癌細胞來說，這種微環境變化是它們喜聞樂見的，尤其是豐富的膠原蛋白可以讓癌轉移更容易發生且推動新生腫瘤的發展。

除了小鼠研究，作者還額外分析了乳腺癌患者樣本。相較于肺轉移癌鄰近的健康組織，癌轉移樣本往往顯示出了更高的hypusination修飾，另外包括DOHH酶、膠原蛋白合成基因等各個級聯分子都會有所升高。研究的通訊作者Sarah-Maria Fendt 教授表示：“新研究的發現暗示著天冬氨酸信號通路激活可能是肺癌轉移的標志性特征。現在已經有一些藥物可以靶向該級聯信號中的某一種分子，未來可以檢測它們在臨床應用中的潛力。”

參考資料：

[1] Doglioni, G., Fernández-García, J., Igelmann, S. et al. Aspartate signalling drives lung metastasis via alternative translation. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08335-7

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