黏膜免疫作為抵御呼吸道病原體的第一道防線，其病毒特異性分泌型免疫球蛋白A（slgA）的水平與突破性感染風險密切相關。然而，面對不斷演變的SARS-CoV-2變異株（如最新流行株JN.1 和KP.2），黏膜疫苗的實際保護效力仍待進一步驗證。

近日，廣州醫(yī)科大學趙金存/王延群研究團隊在hLife上發(fā)表題為“Mucosal adenovirus vaccine Ad5-XBB.1.5 boosting elicits nasal IgA and transiently prevents JN.1 wave infection for less than 6 months in real-world settings”的研究論文（圖1），該研究評估了單次Ad5-XBB.1.5 黏膜疫苗接種后六個月內(nèi)的鼻腔和血漿抗體反應，實際跟蹤及實驗檢測發(fā)現(xiàn)單次Ad5-XBB.1.5黏膜疫苗能觸發(fā)黏膜和血漿產(chǎn)生IgA抗體，但疫苗抵抗JN.1感染保護期低于6個月。本研究確定了鼻腔抗體的存在與誘導特性，同時明確了黏膜免疫的保護持續(xù)時長，對于理解鼻黏膜部位病毒中和能力及預防傳播具有重要意義。

共納入了34名參與者，收集接種疫苗后第0、7、14、28、90和180天的血液、鼻拭子和唾液樣本，用于評估接種疫苗后體液免疫和細胞免疫效果。通過ELISA實驗監(jiān)測鼻黏膜處新冠特異性lgA和lgG抗體的動態(tài)變化過程。結果顯示，單次加強接種Ad5-XBB.1.5黏膜疫苗可顯著提升針對XBB.1.5變異株刺突蛋白（S蛋白）的IgA和IgG抗體水平，證實該疫苗具有良好的黏膜免疫原性。然而，其免疫保護的持久性較短，實際有效持續(xù)時間不足6個月（圖2）。

圖2 疫苗接種6個月后黏膜IgA和IgG抗體應答動態(tài)變化

與此同時，通過ELISA實驗監(jiān)測血漿新冠特異性lgA和lgG抗體的動態(tài)變化過程。研究結果顯示，Ad5-XBB.1.5黏膜疫苗單劑增強可快速激發(fā)對XBB.1.5變異株的免疫反應，接種后14天內(nèi)，受試者血漿中抗XBB.1.5的IgA抗體滴度顯著上升，并在第28天達到峰值。值得注意的是，在所有檢測時間點血漿lgA的升高水平都持續(xù)超過lgG，表明接種黏膜疫苗后優(yōu)先誘導黏膜表面和循環(huán)系統(tǒng)的lgA反應（圖3）。

圖3 疫苗接種6個月后血漿IgA和IgG抗體應答動態(tài)變化

此外，研究通過中和實驗檢測了受試者鼻拭子和唾液樣本，結果顯示，黏膜部位對SARS-CoV-2的XBB.1.5、BA.5及野生型（WT）毒株的中和抗體效價均顯著提升，表明該疫苗能有效增強針對同源和異源變異株的黏膜中和抗體反應。此外，鼻黏膜處的IgG與IgA抗體滴度相比，IgA滴度與中和滴度相關性更高，說明IgA在黏膜免疫保護中的關鍵主導作用（圖4）。

圖4 疫苗接種者黏膜中和抗體應答動態(tài)變化

進一步對疫苗接種者在現(xiàn)實場景下遭遇JN.1大流行的保護效果進行評估，采用假病毒中和實驗評估疫苗接種后血漿對SARS-CoV-2變異株的中和活性。結果顯示，Ad5-XBB.1.5黏膜疫苗接種后第28天，受試者血漿中抗XBB.1.5中和抗體水平達到峰值（GMT=1208）。值得注意的是，在JN.1流行期間觀察到針對JN.1的中和抗體水平顯著上升，大部分人出現(xiàn)無癥狀或輕癥感染，提示存在自然突破感染，表明單劑Ad5-XBB.1.5黏膜疫苗雖能誘導免疫應答，但不足以完全預防JN.1變異株的突破性感染（圖5）。

圖5 疫苗接種者血漿中和抗體應答動態(tài)變化

接下來對參與者Ad5預存抗體對免疫效果的影響進行分析，結果表明，接種疫苗后，抗Ad5的中和抗體滴度沒有顯著上升。值得注意的是，預存低水平Ad5中和抗體的個體在接種Ad5-XBB.1.5黏膜疫苗后中和抗體滴度升高更為明顯；而高水平Ad5預存抗體人群，黏膜疫苗后中和抗體滴度相對較低。提示預存的高水平Ad5中和抗體會影響疫苗免疫效果(圖6)。

圖6 Ad5抗體與新冠中和抗體相關性分析

T細胞在抗病毒免疫應答中發(fā)揮著關鍵作用，本研究評估了免疫后第0天和第28天S蛋白特異性T細胞應答水平，結果發(fā)現(xiàn)：雖然CD4+ T細胞反應未發(fā)生顯著變化，但抗原特異性CD8+ T細胞應答顯著增強，且T細胞功能（如細胞因子分泌能力）保持穩(wěn)定（圖7）。此外，不同變異株T細胞表位肽庫刺激并沒有顯著性差異，表明尚未出現(xiàn)顯著性T細胞表位逃逸現(xiàn)象。

圖7 SARS-CoV-2抗原特異性CD4+和CD8+ T細胞應答水平

總而言之，本研究系統(tǒng)闡明了Ad5-XBB.1.5黏膜疫苗接種后6個月內(nèi)上呼吸道黏膜免疫的動態(tài)變化特征。研究發(fā)現(xiàn)，鼻腔IgA抗體水平隨著接種時間延長而顯著降低，這可能是黏膜疫苗無法提供長期鼻腔保護的關鍵因素。這些結果提示，面對快速進化的新冠病毒變異株，可能需要通過定期加強免疫來維持有效的黏膜保護。

本期編輯：木木

本文轉載自：hLife