? Neuroscience News

利維坦按：

文中提及的氯胺酮在公眾中的名聲的確不太好，不過(guò)，自從美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）2019年批準(zhǔn)了氯胺酮的S型對(duì)映體艾氯胺酮用于難治性抑郁癥的治療后，公眾對(duì)于氯胺酮的印象終于得到了改變。氯胺酮快速且強(qiáng)效的抗抑郁作用，給患者帶來(lái)了新的希望，特別是對(duì)于那些有自殺企圖的抑郁病人，它為其他物理或心理治療的起效爭(zhēng)取到了寶貴的緩沖時(shí)間。

其實(shí)早在1956年，科學(xué)家們就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種新的麻醉藥，即所謂的環(huán)己胺類藥物。這類藥物中的第一個(gè)就是所謂的苯環(huán)己哌啶（PCP）。1962年，一種新的化合物被發(fā)現(xiàn) (Ci-581)，它擁有PCP的所有優(yōu)點(diǎn)，但沒(méi)有嚴(yán)重的不良副作用，如重度興奮和嚴(yán)重精神病等。這種新的藥物最后被命名為氯胺酮。 在其初步研究中，接受氯胺酮的幾名受試者將其感覺(jué)描述為： 他們“沒(méi)有胳膊和腿”。 其他人感覺(jué)“他們像死去一樣”，并經(jīng)歷了生動(dòng)的幻覺(jué)。 這些描述使得研究人員創(chuàng)造了一個(gè)術(shù)語(yǔ)“分離麻醉”。

幾十年來(lái)，治療抑郁癥的最佳藥物療法（如SSRI，選擇性血清素再攝取抑制劑）都是基于抑郁癥患者大腦缺乏足夠的神經(jīng)遞質(zhì)血清素這一理念。然而，幾乎同樣長(zhǎng)的時(shí)間里，人們已經(jīng)清楚地認(rèn)識(shí)到，這種過(guò)于簡(jiǎn)單的理論是錯(cuò)誤的。最近對(duì)抑郁癥真正原因的研究在其他神經(jīng)遞質(zhì)中找到了線索，并意識(shí)到大腦的適應(yīng)性比科學(xué)家曾經(jīng)想象的要強(qiáng)得多。

本期，耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)藥理學(xué)家約翰·克里斯塔爾（John Krystal）分享了正在徹底改變精神病藥物的心理健康研究的新發(fā)現(xiàn)。克里斯塔爾是耶魯大學(xué)精神病學(xué)系主任，也是耶魯醫(yī)學(xué)院的教授。他同時(shí)還是耶魯臨床研究中心的聯(lián)合主任，以及致力于開(kāi)發(fā)用于治療心理健康障礙的致幻療法的Freedom Biosciences公司的聯(lián)合創(chuàng)始人。他是酒精中毒、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、精神分裂癥和抑郁癥神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域的權(quán)威專家，尤其以研究氯胺酮治療抑郁癥而聞名。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，全球有2.8億人患有抑郁癥。幾十年來(lái)，慢性抑郁癥患者被告知，他們的問(wèn)題源于大腦中化學(xué)物質(zhì)的失衡，特別是神經(jīng)遞質(zhì)血清素的缺乏。基于這一理論，許多人被開(kāi)了抗抑郁藥物，即選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRIs），以糾正這種化學(xué)失衡。

這種理論已成為一種普遍說(shuō)法。然而，從一開(kāi)始就有研究者質(zhì)疑血清素在抑郁癥中的作用，盡管SSRIs確實(shí)能給許多人帶來(lái)顯著的緩解[1]。

研究表明，在患有慢性抑郁癥的人的大腦中，富含神經(jīng)纖維的“白質(zhì)”區(qū)域連接較少。然而，造成這種差異的原因尚不清楚。? Ralph T. Hutchins/Science Source

那么，如果慢性抑郁癥的根源并非糟糕的大腦化學(xué)狀態(tài)，那它的根本原因是什么？如果SSRIs的理論基礎(chǔ)是錯(cuò)誤的，為什么它們又似乎有效？而且，隨著我們逐漸接近抑郁癥的真正原因，是否可能找到更好的方法來(lái)治療其他疾病？

斯蒂芬·斯托加茨：我很想深入了解你正在進(jìn)行的一些研究，我們也會(huì)談到這些內(nèi)容，但作為開(kāi)始，我想我們可以聊聊你提到的抑郁癥化學(xué)失衡假說(shuō)的背景。這一理論的基本前提和相關(guān)爭(zhēng)議是什么？

約翰·克里斯塔爾：當(dāng)然。我認(rèn)為你在介紹中表達(dá)得非常好，那就是精神病學(xué)有一種從有效治療方法開(kāi)始，反向推導(dǎo)機(jī)制的歷史。然后假設(shè)這種簡(jiǎn)單的機(jī)制可以解釋我們對(duì)抑郁癥的所有理解。對(duì)于SSRIs這樣的抗抑郁藥，其歷史實(shí)際上可以追溯到1957年。

在那一年，一種叫三環(huán)抗抑郁藥物（Tricyclic）首次被發(fā)現(xiàn)可以有效治療抑郁癥狀。到了20世紀(jì)60年代，人們發(fā)現(xiàn)這些藥物通過(guò)阻斷兩種神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取而發(fā)揮作用：一種是血清素，另一種是去甲腎上腺素。化學(xué)失衡的想法部分源于試圖尋找這些化學(xué)物質(zhì)在大腦中的變化。

人們假設(shè)，如果某種藥物通過(guò)提高大腦中的血清素和去甲腎上腺素水平來(lái)治療抑郁癥，那么大腦和身體中這兩個(gè)系統(tǒng)一定存在某種異常，才使這些藥物有效。所以，他們開(kāi)始尋找這些異常。而當(dāng)你開(kāi)始尋找某樣?xùn)|西時(shí)，往往會(huì)發(fā)現(xiàn)一些零星的線索，一種類似藏寶圖的東西，暗示血清素和去甲腎上腺素在某種程度上與抑郁癥的生物學(xué)有關(guān)。

有很多跡象表明，血清素和去甲腎上腺素在某種程度上與抑郁癥的生物學(xué)相關(guān)，但不是人們?cè)?0年代所想象的那種簡(jiǎn)單方式。

此外，這種理論的形成也源于醫(yī)生向患者解釋這些藥物為何有效的需求。因?yàn)楫?dāng)患者問(wèn)“為什么我需要服用百憂解（Prozac）”時(shí)，我猜醫(yī)生們會(huì)說(shuō)“我們真的不知道百憂解是如何起作用的”，“但它似乎有效”，“如果你服用它，那你——相信我，它可能會(huì)對(duì)你有幫助”會(huì)是非常尷尬的。

? Science Friday

但從某種意義上說(shuō)，這恰恰是他們當(dāng)時(shí)應(yīng)該說(shuō)的話。因?yàn)橐钟舭Y與低血清素有關(guān)的觀點(diǎn)被藥物的作用方式給否定了。這些藥物在服用后一小時(shí)內(nèi)就能提高血清素水平，換句話說(shuō)，它們阻斷了血清素的再攝取。但通常情況下，你的抑郁癥并不會(huì)因此立即好轉(zhuǎn)。即使你足夠幸運(yùn)感到好轉(zhuǎn)，也通常需要數(shù)周的時(shí)間。而達(dá)到治療的峰值效果往往需要幾個(gè)月。

因此，從一開(kāi)始人們就很清楚，這些藥物的療效不是僅僅因?yàn)檠逅鼗蛉ゼ啄I上腺素水平低，而是因?yàn)樗鼈冸S著時(shí)間的推移在大腦中產(chǎn)生了某些適應(yīng)性變化，而這些變化才解釋了它們的治療效果。至于這些適應(yīng)性變化具體是什么，我們?nèi)栽谔剿髦小?/p>

所以，當(dāng)人們問(wèn)，如果抑郁癥不僅僅是血清素異常，為什么還要開(kāi)SSRIs？我認(rèn)為答案是，通過(guò)血清素和去甲腎上腺素，我們可以提高大腦的恢復(fù)能力，以抵抗壓力和抑郁對(duì)大腦的不利影響。

關(guān)于大腦化學(xué)的一大誤解是，大腦主要由去甲腎上腺素和血清素主導(dǎo)。實(shí)際上，去甲腎上腺素和血清素只占大腦突觸的很小一部分。而大腦的主要信息高速公路，即占90%以上突觸的神經(jīng)細(xì)胞，使用另一種叫谷氨酸的化學(xué)物質(zhì)來(lái)進(jìn)行通信。

斯：嗯，那我先打斷一下。當(dāng)您提到突觸與血清素或谷氨酸有關(guān)時(shí)，讓我確認(rèn)一下我的理解。我知道神經(jīng)細(xì)胞有一些從它們伸出來(lái)的纖維（軸突）。軸突末端是突觸，它連接到其他神經(jīng)細(xì)胞，對(duì)吧？這是一個(gè)連接。我有點(diǎn)驚訝您提到突觸與某種特定的神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)聯(lián)。這是說(shuō)，在一個(gè)突觸上，它要么釋放血清素，要么釋放谷氨酸？我們應(yīng)該這樣理解嗎？一個(gè)突觸對(duì)應(yīng)一種神經(jīng)遞質(zhì)類型？

克：好吧，故事比“一種神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)應(yīng)一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞”復(fù)雜得多。這曾經(jīng)是教條，但事實(shí)證明，大腦比我們想象的要復(fù)雜。

不過(guò)我會(huì)簡(jiǎn)化描述，談?wù)撍鼈冡尫诺闹饕窠?jīng)遞質(zhì)。這些谷氨酸神經(jīng)元的主要神經(jīng)遞質(zhì)是谷氨酸；血清素神經(jīng)元是血清素；GABA神經(jīng)元是GABA。所以我們可以按照這種約定來(lái)討論。

? Medical Xpress

關(guān)于抑郁癥研究歷史中非常引人注目的一點(diǎn)是，由于某些壓力效應(yīng)是通過(guò)去甲腎上腺素和血清素介導(dǎo)的，而抗抑郁藥的作用機(jī)制至少部分涉及去甲腎上腺素和血清素，因此我們?cè)?jīng)假設(shè)抑郁癥僅僅涉及大腦中這一小部分的突觸。

但隨著我們對(duì)大腦功能的了解逐漸加深，發(fā)現(xiàn)大腦的主要信息高速公路——谷氨酸系統(tǒng)，以及調(diào)節(jié)谷氨酸的主要抑制機(jī)制——谷氨酸是興奮性遞質(zhì)，而另一種叫GABA的化學(xué)物質(zhì)是大腦主要的抑制性遞質(zhì)——它們之間的平衡是大腦中重要的調(diào)節(jié)機(jī)制。

斯：好的。那么您能否進(jìn)一步解釋“抑制性”和“興奮性”這些概念？您提到這些想具體是什么意思？

克：比如當(dāng)你在思考——比如說(shuō)，“克里斯塔爾現(xiàn)在在說(shuō)什么？”——這個(gè)想法是由一個(gè)谷氨酸神經(jīng)元或一群谷氨酸神經(jīng)元投射到另一群谷氨酸神經(jīng)元，再投射到其他谷氨酸神經(jīng)元所生成的。

但這些神經(jīng)元的活動(dòng)實(shí)際上受到抑制性機(jī)制的嚴(yán)格調(diào)節(jié)，包括它們激活的強(qiáng)度和時(shí)機(jī)。大腦通過(guò)興奮性活動(dòng)生成信息，而通過(guò)抑制性活動(dòng)進(jìn)行調(diào)節(jié)并使信息功能化。

如果沒(méi)有GABA，大腦就像一個(gè)嘈雜的電視或收音機(jī)，你會(huì)聽(tīng)到所有的背景噪音，很難辨別信號(hào)內(nèi)容。而恰當(dāng)?shù)呐d奮和抑制之間的平衡，能讓我們的大腦生成清晰的信息信號(hào)。

這種信息可能是一個(gè)想法，但也可能是情緒的控制。因此，大腦的所有功能都受到這種信號(hào)噪聲特性的影響。而事實(shí)證明，在抑郁癥中，這些信號(hào)噪聲特性在調(diào)節(jié)情緒、預(yù)期獎(jiǎng)勵(lì)、動(dòng)機(jī)和注意力，甚至記憶的神經(jīng)回路中受到損害。

因此，當(dāng)人們抑郁時(shí)，他們不會(huì)感到快樂(lè)。獎(jiǎng)賞和動(dòng)機(jī)回路會(huì)受到干擾。他們很難集中注意力。他們還會(huì)出現(xiàn)其他癥狀，這些癥狀源于大腦中負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)情緒的中心存在嘈雜的交流[2]。

當(dāng)我們研究抑郁癥的分子生物學(xué)時(shí)，越來(lái)越發(fā)現(xiàn)這些變化非常復(fù)雜。它們部分來(lái)源于神經(jīng)細(xì)胞病理本身的變化，導(dǎo)致這些神經(jīng)細(xì)胞表達(dá)的基因模式以各種方式發(fā)生了改變。這些變化發(fā)生在谷氨酸神經(jīng)元中，也發(fā)生在GABA抑制性神經(jīng)元中。

但這種情況也發(fā)生在其他類型的細(xì)胞中。有一種叫膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞，支持神經(jīng)功能。膠質(zhì)細(xì)胞清除釋放出來(lái)的谷氨酸，并確保游離的谷氨酸不會(huì)過(guò)多，從而避免對(duì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用。

還有一種與抑郁癥生物學(xué)相關(guān)的細(xì)胞，叫做小膠質(zhì)細(xì)胞（Microglia）。小膠質(zhì)細(xì)胞的名字聽(tīng)起來(lái)像是“微小的膠質(zhì)細(xì)胞”，但這并不完全準(zhǔn)確。

小膠質(zhì)細(xì)胞（綠色）與神經(jīng)元細(xì)胞（紅色）。? wikipedia

小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦的免疫細(xì)胞。事實(shí)證明，身體內(nèi)一種叫做炎癥的過(guò)程——導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、引發(fā)哮喘、可能升高血壓的過(guò)程——在大腦中會(huì)激活小膠質(zhì)細(xì)胞，引發(fā)大腦中的炎癥過(guò)程，這些過(guò)程會(huì)破壞神經(jīng)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，并增加患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)。

斯：嗯。

克：我們對(duì)抑郁癥生物學(xué)了解得越多，就越意識(shí)到抑郁癥涉及大腦中許多不同類型的細(xì)胞。它與整個(gè)身體的疾病過(guò)程有關(guān)聯(lián)。為什么飲食有幫助？為什么運(yùn)動(dòng)有幫助？為什么充足的睡眠有幫助？為什么所有這些有益于整體健康的活動(dòng)對(duì)抑郁健康也有幫助？這是因?yàn)樵S多運(yùn)動(dòng)促進(jìn)身體健康的機(jī)制在大腦中也有類似的表現(xiàn)。

斯：說(shuō)得很好。這是一次非常啟發(fā)性的討論，例如小膠質(zhì)細(xì)胞，我以前從未聽(tīng)說(shuō)過(guò)。我聽(tīng)過(guò)一些模糊的說(shuō)法，說(shuō)慢性炎癥可能會(huì)影響許多我們傳統(tǒng)上認(rèn)為與炎癥無(wú)關(guān)的疾病。究竟發(fā)生了什么，小膠質(zhì)細(xì)胞是如何被擾亂的？

克：所以，小膠質(zhì)細(xì)胞是我最近特別感興趣的一類腦細(xì)胞。

斯：啊哈！

克：各種壓力激素會(huì)激活小膠質(zhì)細(xì)胞，而小膠質(zhì)細(xì)胞又釋放出促炎物質(zhì)，如細(xì)胞因子。但我們對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的認(rèn)識(shí)中有一點(diǎn)特別有趣：它們參與大腦的清理工作。小膠質(zhì)細(xì)胞就像其他類型的膠質(zhì)細(xì)胞一樣圍繞在突觸周?chē)Ｋ鼈兛梢员Ｗo(hù)突觸，釋放神經(jīng)生長(zhǎng)因子，或者當(dāng)它們被免疫激活時(shí)，可以消除突觸。

因此，我們認(rèn)為小膠質(zhì)細(xì)胞在一定程度上參與了一項(xiàng)相對(duì)較新的發(fā)現(xiàn)。如果你觀察中度至重度抑郁癥患者，尤其是持續(xù)性抑郁癥患者，并使用一種叫正電子發(fā)射斷層掃描（PET掃描）的技術(shù)來(lái)測(cè)量大腦中某些蛋白質(zhì)的密度，我們可以測(cè)量突觸密度。這些抑郁癥患者的大腦中某些部位的突觸密度會(huì)減少，這表明這些突觸正在被消除[3]。

我們從動(dòng)物研究中了解了很多關(guān)于突觸消除的知識(shí)。在動(dòng)物身上，嚴(yán)重的壓力會(huì)導(dǎo)致大腦中的突觸消除，實(shí)際上還會(huì)修剪掉樹(shù)突的整條分支[4]。

? NHS inform

這一發(fā)現(xiàn)非常重要，因?yàn)樗鼛椭覀優(yōu)榻庾x一些基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)發(fā)現(xiàn)提供了背景[5]。我的已故同事兼朋友羅納德·杜曼（Ronald Duman）和另一位最近去世的同事喬治·阿賈賈尼安（George Aghajanian）的實(shí)驗(yàn)室提供了一些基本的神經(jīng)科學(xué)發(fā)現(xiàn)[6]。他們研究了一種我們?cè)糜谥委熞钟舭Y的藥物——氯胺酮（ketamine）的效果。我們可以稍后詳細(xì)談?wù)劊壳拔覀冇幸恍┓浅３醪降腜ET掃描數(shù)據(jù)表明，單劑量氯胺酮可以在抑郁癥患者中重新生長(zhǎng)這些突觸[7]。

有趣的是，單劑量氯胺酮不會(huì)在健康人體中增加突觸密度。然而，單劑量氯胺酮能夠使失去的突觸再生。我喜歡把這看作一種跡象，表明這種藥物能夠激活大腦內(nèi)在的恢復(fù)機(jī)制，以恢復(fù)大腦的正常結(jié)構(gòu)和功能。

斯：回想起我小時(shí)候?qū)W生物的記憶，那時(shí)還沒(méi)有人理解這些，我們被告知，大腦不是一種具有可塑性的、可改變的器官。所以，在聽(tīng)到氯胺酮能夠在幾分鐘或幾小時(shí)內(nèi)開(kāi)始促進(jìn)突觸再生——我聽(tīng)得沒(méi)錯(cuò)吧？

克：沒(méi)錯(cuò)。在20世紀(jì)70年代——也就是“遠(yuǎn)古時(shí)期”——我們并沒(méi)有足夠的工具來(lái)真正理解大腦的可塑性。這些形式的神經(jīng)可塑性在20世紀(jì)七八十年代開(kāi)始被研究出來(lái)。隨著新型基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)成像技術(shù)的出現(xiàn)，我們可以實(shí)際觀察到樹(shù)突棘生長(zhǎng)出來(lái)，并在這些地方形成突觸連接。

我們意識(shí)到，大腦并不是靜止不變的。它具有令人難以置信的、不可思議的可塑性。這引發(fā)了一個(gè)非常基礎(chǔ)的想法，那就是我們不僅僅希望通過(guò)利用神經(jīng)可塑性來(lái)治療抑郁癥，還有機(jī)會(huì)治療其他一些我們尚未有效治療的疾病。

斯：一提到“樹(shù)突棘”，我想起曾在某處聽(tīng)說(shuō)，當(dāng)記憶形成時(shí)，可能正是發(fā)生在樹(shù)突層面的事情。

克：確實(shí)如此。神經(jīng)可塑性是記憶存儲(chǔ)的載體。而記憶有很多種類型，對(duì)吧？比如，你記得去年夏天你去哪里度假；你記得如何彈奏《致愛(ài)麗絲》。這些不同類型的記憶存儲(chǔ)在大腦的不同回路中，有時(shí)使用不同的存儲(chǔ)機(jī)制。這些機(jī)制確實(shí)是我們思考某些治療方法如何起作用的核心。

例如，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙是一種適應(yīng)不良的記憶。成癮也是一種適應(yīng)不良的記憶。我們通過(guò)學(xué)習(xí)如何操控神經(jīng)可塑性，無(wú)論是有意還是無(wú)意，都可以治療這些情況，包括心理治療，以及結(jié)合針對(duì)可塑性的治療和行為治療。

斯：讓我回到氯胺酮的話題。肯定有些聽(tīng)眾聽(tīng)說(shuō)過(guò)氯胺酮。不得不說(shuō)，它作為街頭毒品的名聲不太好。我聽(tīng)說(shuō)它在最糟糕的情況下被稱為“約會(huì)強(qiáng)暴藥”。不過(guò)，我在準(zhǔn)備討論時(shí)也了解到，在越南戰(zhàn)爭(zhēng)中，氯胺酮有時(shí)被用作戰(zhàn)場(chǎng)麻醉藥，用于幫助嚴(yán)重受傷的士兵。無(wú)論如何，請(qǐng)您給我們講講氯胺酮的基本情況吧。

克：好的。顯然，你對(duì)這方面做了很多功課。確實(shí)，這種藥物有濫用的可能性。氯胺酮是1950年代開(kāi)發(fā)的一種更強(qiáng)效、作用更持久的藥物的“務(wù)實(shí)后代”，叫做苯環(huán)己哌啶（Phencyclidine），也被稱為“天使塵”。氯胺酮是一種作用較弱、持續(xù)時(shí)間非常短的藥物，其功能是阻斷大腦中一種谷氨酸受體。

? Derek London

換句話說(shuō)，當(dāng)谷氨酸被釋放時(shí)，有許多不同的分子靶點(diǎn)可以接受谷氨酸。而其中一種谷氨酸受體是NMDA亞型。事實(shí)證明，NMDA谷氨酸受體是大腦中啟動(dòng)神經(jīng)可塑性的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)[8]。

令人驚訝的是，盡管氯胺酮在人體內(nèi)時(shí)會(huì)減少神經(jīng)可塑性，它卻能在服藥后大約24小時(shí)內(nèi)觸發(fā)抑郁癥患者增強(qiáng)神經(jīng)可塑性的反應(yīng)。因此，如果在服藥24小時(shí)后進(jìn)行認(rèn)知行為療法，你可以增強(qiáng)氯胺酮的治療效果。可以利用這個(gè)窗口期來(lái)促進(jìn)治療恢復(fù)。

氯胺酮在治療那些如頑固性抑郁癥患者時(shí)，有很多直接由藥物觸發(fā)的作用。例如，在抑郁癥中，我們觀察到至少三種與谷氨酸突觸相關(guān)的病理現(xiàn)象。一是突觸被消除，如前所述。二是突觸功能下降，效率降低。三是由于膠質(zhì)細(xì)胞受損等因素，釋放的谷氨酸未被有效處理。氯胺酮似乎能解決谷氨酸突觸病理的這三種問(wèn)題：再生突觸、恢復(fù)突觸功能，以及補(bǔ)償谷氨酸受體過(guò)度刺激。

此外，還有機(jī)會(huì)將其與不同類型的心理治療相結(jié)合，在不同的治療階段實(shí)現(xiàn)協(xié)同作用。因此，這種小小的藥物看起來(lái)可能不僅對(duì)抑郁癥有效，還可能對(duì)成癮、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙以及某些其他疾病有效。

斯：我想這可能是提到您共同創(chuàng)立了一家探索氯胺酮的生物技術(shù)公司——Freedom Biosciences的好時(shí)機(jī)。您創(chuàng)辦這家公司時(shí)，希望達(dá)成什么目標(biāo)？

克：像很多事情一樣，這也是一個(gè)美好的意外。我們一直非常感興趣于研究氯胺酮的作用機(jī)制。我們認(rèn)為，如果我們能夠深入了解氯胺酮如何影響大腦，那么這可能會(huì)引導(dǎo)我們研發(fā)出比氯胺酮更有效、作用時(shí)間更長(zhǎng)、副作用更少的藥物。

斯：所以，您在研究氯胺酮是為了找到比它更好的藥物？

克：是的。也許我們應(yīng)該回顧一下歷史。我的同事和我大約在1990年開(kāi)始研究氯胺酮。1995年，我們首次在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中將氯胺酮用于抑郁癥患者，并發(fā)現(xiàn)了其快速抗抑郁作用。所以，我們第一次公開(kāi)展示氯胺酮研究結(jié)果是在1997年，距今已有25年。此后，氯胺酮研究被我們團(tuán)隊(duì)以及許多其他研究團(tuán)隊(duì)廣泛開(kāi)展[9]。

Spravato鼻噴霧劑。? Stella Center

強(qiáng)生公司開(kāi)發(fā)了一種名為S-氯胺酮的氯胺酮版本，現(xiàn)在以Spravato的商品名銷售。2019年，S-氯胺酮被美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療難治性抑郁癥。這是50年來(lái)第一種在機(jī)制上具有創(chuàng)新性的抗抑郁藥。

這真是一個(gè)對(duì)該領(lǐng)域具有深遠(yuǎn)意義的進(jìn)步，也是一種顯著的新型治療方法。首先，它起效迅速。與傳統(tǒng)抗抑郁藥需要數(shù)周才能見(jiàn)效不同，很多人在服用氯胺酮后24小時(shí)內(nèi)就會(huì)有臨床反應(yīng)，甚至是病情緩解。

斯：難以置信，太神奇了。

克：一般來(lái)說(shuō)，大多數(shù)抗抑郁治療對(duì)治療難治性抑郁癥狀的有效率在10%-20%左右。但氯胺酮的有效率則在50%-75%之間，所以它是一種效果顯著更好的治療方式。

強(qiáng)生公司收集的數(shù)據(jù)表明，一旦患者對(duì)氯胺酮產(chǎn)生反應(yīng)，與傳統(tǒng)抗抑郁藥相比，氯胺酮能大約使抑郁癥狀復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)減少一半。 換句話說(shuō)，使用氯胺酮的患者一年內(nèi)的復(fù)發(fā)率為25%，而傳統(tǒng)抗抑郁藥的復(fù)發(fā)率則在50%-75%之間[10]。

長(zhǎng)期使用S-氯胺酮能降低全因死亡率。也就是說(shuō)，它將自殺率降低了大約10倍，并且還能進(jìn)一步降低全因死亡率[11]。

抑郁癥與整個(gè)身體健康密切相關(guān)。它由全身性疾病（如炎癥）引發(fā)，而治療抑郁癥則像運(yùn)動(dòng)和飲食一樣，有助于整體身體健康。這真是不可思議的事情。我們現(xiàn)在擁有一種對(duì)抑郁癥和整體健康都有廣泛影響的創(chuàng)新藥物。

但這是我們25年前談?wù)摰囊粋€(gè)發(fā)現(xiàn)。而科學(xué)是一項(xiàng)永不停歇的過(guò)程。我們永遠(yuǎn)不會(huì)說(shuō)，“我們解決了這個(gè)問(wèn)題。我們完成了。我們可以回家了，我們可以去度假了。”對(duì)吧？我們不會(huì)這么做，因?yàn)槊看挝覀內(nèi)〉靡环N進(jìn)展時(shí)，它都會(huì)引發(fā)我們想要追求的100個(gè)新問(wèn)題。

斯：站在更高的視角來(lái)看，如今社會(huì)上有很多年輕人抑郁。我們聽(tīng)到抑郁癥發(fā)病率上升的消息，我想知道您對(duì)此有何看法？是否有特別的見(jiàn)解？

克：嗯，我認(rèn)為，這個(gè)世界上有太多令人沮喪的事情在發(fā)生。

斯：確實(shí)如此。

克：比如美國(guó)的政治動(dòng)蕩，我們經(jīng)歷的種族問(wèn)題，全球性的戰(zhàn)爭(zhēng)。這些事情非常令人沮喪失望。

我們經(jīng)歷了新冠疫情的時(shí)期，許多家庭因失去親人或親人長(zhǎng)期住院而遭受了巨大影響。除此之外，由于疫情期間朋友圈和社交聯(lián)系長(zhǎng)期中斷，這讓我們更容易受到今天世界上的各種問(wèn)題的影響。

要知道，即使是在最理想的情況下，做青少年就已經(jīng)很困難了。經(jīng)歷這一切，對(duì)于許多人來(lái)說(shuō)真的難以承受。所以，青少年是一個(gè)特別受到?jīng)_擊的群體。

斯：當(dāng)然。那么，讓我換個(gè)輕松的話題作為結(jié)束。研究抑郁癥對(duì)您個(gè)人來(lái)說(shuō)可能是一項(xiàng)沉重的工作，我想知道是否有一些讓您輕松的事情，或是能為您的工作帶來(lái)喜悅的事情？

克：您這么說(shuō)很有意思。確實(shí)，與那些處于極端情緒困擾中的人面對(duì)面對(duì)話，對(duì)治療師來(lái)說(shuō)可能是一種痛苦的體驗(yàn)。但治療師或精神科醫(yī)生是希望的傳遞者。

所以，每當(dāng)我與患者坐下來(lái)，我會(huì)想象他們會(huì)好轉(zhuǎn)起來(lái)，并想象我們將共同經(jīng)歷的治療路徑。關(guān)于氯胺酮，有一個(gè)無(wú)法量化、但我認(rèn)為極其重要的點(diǎn)是，這種治療對(duì)很多人來(lái)說(shuō)非常有效，這也讓醫(yī)生和患者不會(huì)輕言放棄。

在1990年代有一項(xiàng)研究表明，如果患者在治療的第一年沒(méi)有好轉(zhuǎn)，那么在接下來(lái)的四年中好轉(zhuǎn)的機(jī)會(huì)就很低。但現(xiàn)在情況已經(jīng)不同了。我們有有效的治療方法。我們有氯胺酮、有S-氯胺酮、有電痙攣治療、有新型的經(jīng)顱磁刺激療法。我們很快將有用于抑郁癥的裸蓋菇素（psilocybin），可能還有用于創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的MDMA。

這些都是令人鼓舞和充滿希望的進(jìn)展，幫助醫(yī)生和接受治療的人相信他們最終會(huì)康復(fù)。僅這一點(diǎn)本身就是一種改變命運(yùn)的進(jìn)步，也是我每天都覺(jué)得鼓舞人心的地方。

斯：非常感謝。我們今天與耶魯大學(xué)精神病學(xué)家兼神經(jīng)藥理學(xué)家約翰·克里斯塔爾探討了抑郁癥的原因及潛在治療方法。約翰，再次感謝你的參與。

克：斯蒂芬，榮幸之至。謝謝。

參考文獻(xiàn)：

[1]www.quantamagazine.org/the-cause-of-depression-is-probably-not-what-you-think-20230126/

[2]pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3412149/

[3]jneuroinflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12974-022-02492-0

[4]pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8541743/

[5]www.frontiersin.org/journals/cellular-neuroscience/articles/10.3389/fncel.2015.00521/full

[6]pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21907221/

[7]pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9133063/

[8]pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7325486/

[9]www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0006322399002309

[10]pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10710048/

[11]www.nature.com/articles/s41398-024-03033-4

文/Steven Strogatz

譯/tim

校對(duì)/兔子的凌波微步

原文/www.quantamagazine.org/what-happens-in-the-brain-to-cause-depression-20240523/

本文基于創(chuàng)作共享協(xié)議（BY-NC），由tim在利維坦發(fā)布

文章僅為作者觀點(diǎn)，未必代表利維坦立場(chǎng)