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近日，吉利德與LEO Pharma（“利奧制藥”）宣布達(dá)成戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化一款臨床前小分子STAT6（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子 6）抑制劑，用于治療各種炎癥疾病。吉利德?lián)碛性谌蚍秶鷥?nèi)開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化口服 STAT6 抑制劑的權(quán)利；LEO Pharma將領(lǐng)導(dǎo)STAT6抑制劑潛在局部外用制劑的開(kāi)發(fā)。

根據(jù)協(xié)議條款，LEO Pharma 有望獲得高達(dá) 17 億美元的總付款，包括 2.5 億美元的預(yù)付款，以及高個(gè)位數(shù)到中十位數(shù)不等的分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。吉利德可能會(huì)獲得STAT6局部外用制劑產(chǎn)品銷售高個(gè)位數(shù)到中十位數(shù)不等的分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。

上個(gè)月底，強(qiáng)生宣布Kaken Pharmaceutical簽訂了一項(xiàng)獨(dú)家許可協(xié)議，獲得在全球開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化用于自身免疫性和過(guò)敏性疾病藥物KP-723的權(quán)利。

關(guān)于STAT6抑制劑

STAT 家族目前共發(fā)現(xiàn)7 種蛋白，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4 及STAT5a、STAT5b、STAT6，所有基因定位于不同的染色體上，但共享1個(gè)保守序列結(jié)構(gòu)。STAT6作為JAK/STAT 信號(hào)通路上的關(guān)鍵分子，在維持通路運(yùn)行和基因表達(dá)方面發(fā)揮重要的功能，其中，STAT6 的活化主要由IL-4 和IL-13誘導(dǎo)，在保守的酪氨酸（Y）-641 中被JAK 激酶磷酸化后刺激靶基因轉(zhuǎn)錄。

STAT6 參與的信號(hào)通路與多種疾病有關(guān)，在一些淋巴瘤，如經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL），STAT6 亦可由IL13-IL13受體自分泌反饋環(huán)激活；另有研究指出，在主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞抑制因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)1（SOCS1）基因突變，SOCS1 通過(guò)控制JAK2的活性和降解而影響STAT6 的激活。除此以外，作為一種關(guān)鍵的節(jié)點(diǎn)轉(zhuǎn)錄因子，STAT6選擇性介導(dǎo)IL-4和IL-13的下游信號(hào)，為2型炎癥性疾病（如特應(yīng)性皮炎、哮喘和 COPD 等）開(kāi)發(fā)提供了可能。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前在研的STAT6藥物約十余種。其中，進(jìn)展最為靠前的為Kymera開(kāi)發(fā)的強(qiáng)效、選擇性、口服給藥的STAT6 PROTAC產(chǎn)品KT-621，目前已進(jìn)入臨床，預(yù)計(jì)將于2025年讀出I期數(shù)據(jù)。

除強(qiáng)生、吉利德達(dá)成的合作外，2023年7月，賽諾菲曾與Recludix Pharma公司達(dá)成戰(zhàn)略合作，共同開(kāi)發(fā)一款口服小分子STAT6抑制劑并將其商業(yè)化，用于治療免疫和炎癥疾病患者；根據(jù)協(xié)議條款，Recludix獲得1.25億美元的近期付款，以及超過(guò)12億美元的潛在開(kāi)發(fā)、監(jiān)管和銷售里程碑和未來(lái)產(chǎn)品售高達(dá)兩位數(shù)的特許權(quán)使用費(fèi)。

早在2020年1月，賽諾菲還與Nurix Therapeutics達(dá)成了一項(xiàng)多年合作協(xié)議，Nurix將使用其專有的藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)DELigase （該平臺(tái)整合了其DNA編碼庫(kù)[DEL]和E3連接酶組合），旨在創(chuàng)造誘導(dǎo)特定藥物靶點(diǎn)降解的3款小分子；簽署協(xié)議時(shí)，賽諾菲預(yù)付了5500萬(wàn)美元，一年后又支付了2200萬(wàn)美元以擴(kuò)大合作范圍。根據(jù)協(xié)議，Nurix仍有資格獲得總額高達(dá)25億美元的潛在未來(lái)里程碑以及未來(lái)產(chǎn)品的特許權(quán)使用費(fèi)。2024年4月，Nurix和賽諾菲已同意延長(zhǎng)STAT6項(xiàng)目的研究期限，目標(biāo)是在延長(zhǎng)期限的第一年提名一個(gè)候選開(kāi)發(fā)項(xiàng)目。

關(guān)于炎癥性疾病的靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)

免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病(IMID)是一組常見(jiàn)的、臨床多樣化的疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、脊柱關(guān)節(jié)炎(SpA)、結(jié)締組織疾病、皮膚炎癥性疾病（包括銀屑病和特應(yīng)性皮炎）、炎癥性腸病(IBD)、哮喘和自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病如多發(fā)性硬化癥。

1948年首次使用可的松治療RA是IMID治療史上最重要的進(jìn)展之一。在20世紀(jì)下半葉，迅速發(fā)展的制藥工業(yè)使幾種常規(guī)免疫抑制劑得以實(shí)現(xiàn)化學(xué)合成，如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素、他克莫司和霉酚酸酯。隨后的研究證實(shí)了幾種免疫靶點(diǎn)的臨床相關(guān)性，如IL-1、IL-6、IL-17、IL-23、B淋巴細(xì)胞刺激因子（BLyS）和IFN-α受體、細(xì)胞表面標(biāo)記物如CD20和CD52、共刺激分子如細(xì)CTLA-4和PD-1，以及信號(hào)通路分子如Janus激酶（JAK）和酪氨酸激酶2（Tyk2），一系列不同的靶向治療和免疫治療獲得了監(jiān)管部門的批準(zhǔn)。

近年來(lái)，除上述靶點(diǎn)外，還有多款靶點(diǎn)在炎癥性疾病領(lǐng)域的研發(fā)十分火熱；除STAT6外，還包括：

• TSLP：是一種與IL-7互為遠(yuǎn)距離旁系同源的，歸屬于短鏈四α螺旋束Ⅰ型IL-2家族的多效細(xì)胞因子。該靶點(diǎn)，最初與多種過(guò)敏性疾病，如特應(yīng)性皮炎、支氣管哮喘、嗜酸性粒細(xì)胞食管炎有關(guān)。Nature Reviews等文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示，TSLP還與慢性炎癥性疾病（如慢性阻塞性肺病和乳糜瀉）和自身免疫性疾病（如牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）有關(guān)。

• MASP-2：MASP-2是補(bǔ)體系統(tǒng)凝集素途徑的效應(yīng)酶，能夠裂解C2和C4，能夠激活補(bǔ)體系統(tǒng)，介導(dǎo)炎癥性疾病的進(jìn)程，抑制MASP-2可以緩解多種炎癥性疾病或罕見(jiàn)病的進(jìn)程，其中包括IgA腎病。

• IL-4Rα：IL-4Rα作為2型炎癥通路中I型受體和II型受體的關(guān)鍵組成部分，阻斷IL-4Rα可同時(shí)阻斷兩個(gè)2型免疫反應(yīng)的強(qiáng)效調(diào)節(jié)因子——IL-4和IL-13，通過(guò)I型受體和II型受體發(fā)揮作用，阻斷Th2炎癥的中樞通路，實(shí)現(xiàn)“雙靶點(diǎn)”的作用機(jī)制。

關(guān)于利奧制藥

LEO Pharma 是一家全球性公司，致力于通過(guò)創(chuàng)新提高護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，造福皮膚病患者。公司總部位于丹麥，于2009年決定深耕中國(guó)，成立了上海勵(lì)奧醫(yī)藥咨詢有限公司；落地中國(guó)15年間，公司推出了眾多創(chuàng)新產(chǎn)品，專注于銀屑病、特應(yīng)性皮炎和皮膚感染3個(gè)疾病領(lǐng)域。

關(guān)于吉利德在炎癥疾病的布局

吉利德是一家以抗病毒藥物聞名于世的跨國(guó)藥企，在很長(zhǎng)一段時(shí)間里，憑借用于治療丙肝、乙肝、艾滋病的重磅藥物奪得抗病毒霸主之位。

近年來(lái)，公司在炎癥疾病領(lǐng)域的布局十分踴躍；早前，吉利德通過(guò)布局JAK抑制劑，特別是和Galapagos聯(lián)合開(kāi)發(fā)的非戈替尼（Filgotinib）最受關(guān)注，目前已獲批潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。

2023年5月，吉利德宣布收購(gòu)私營(yíng)生物技術(shù)公司XinThera的所有流通股，得到了腫瘤學(xué)PARP1小分子抑制劑和炎癥/免疫學(xué)MK2小分子抑制劑的早期管線資產(chǎn)。5月15日，吉利德又將此前與Arcus達(dá)成的腫瘤學(xué)研究合作擴(kuò)大至炎癥領(lǐng)域。

未來(lái)，吉利德能否在抗炎領(lǐng)域打造業(yè)績(jī)的第二增長(zhǎng)曲線，敬請(qǐng)期待。

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