▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

提到免疫系統(tǒng)時(shí)，你腦海中會(huì)浮現(xiàn)出怎樣的角色？是在當(dāng)下流感高發(fā)季，幫助抵抗病毒感染的健康守衛(wèi)者，還是抗腫瘤反應(yīng)中奮力清除癌細(xì)胞的先鋒軍？無(wú)論哪一種，都代表了免疫系統(tǒng)的經(jīng)典功能——抗感染和清除異常細(xì)胞。

而對(duì)于身體的血糖調(diào)節(jié)功能，過(guò)往大多數(shù)研究都認(rèn)為它與胰島素、胰高血糖素有關(guān)。前者負(fù)責(zé)在進(jìn)食之后降低血糖水平，后者則在禁食等階段促進(jìn)肝糖原的分解，提升血糖水平。但最近，《科學(xué)》雜志的一篇新論文可能將打破這類固有印象。

來(lái)自葡萄牙與瑞士的聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)會(huì)在個(gè)體能量水平較低時(shí)觸發(fā)血糖調(diào)節(jié)功能，介導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)與激素之間的聯(lián)系。其中，2型固有淋巴細(xì)胞（ILC2）在穩(wěn)定血糖中必不可少，它們能夠前往胰臟發(fā)出“能量不夠“的信號(hào)，促進(jìn)胰高血糖素的分泌。這些發(fā)現(xiàn)不僅更新了免疫系統(tǒng)與血糖調(diào)節(jié)的關(guān)系，還為糖尿病、肥胖等代謝疾病的治療提供了全新思路。

論文的通訊作者是葡萄牙Champalimaud Research的Henrique Veiga-Fernandes研究員。在他看來(lái)，過(guò)去幾十年來(lái)，免疫學(xué)研究重點(diǎn)關(guān)注了免疫機(jī)制與感染方面。但在近些年的研究中，他與同事逐漸發(fā)現(xiàn)了不一樣的現(xiàn)象：比如大腦-免疫的相互作用會(huì)幫助調(diào)節(jié)脂肪代謝；腸道免疫細(xì)胞與微生物可以影響小腸的營(yíng)養(yǎng)吸收。這也讓他們更加好奇，免疫系統(tǒng)是否同樣參與了個(gè)體的能量調(diào)節(jié)過(guò)程？

為此，研究者構(gòu)建了具有不同淋巴細(xì)胞缺陷的特殊小鼠模型，部分僅具有適應(yīng)性免疫缺陷，部分則會(huì)同時(shí)缺失適應(yīng)性和固有免疫。在連續(xù)長(zhǎng)時(shí)間的禁食條件下，野生型小鼠的胰腺會(huì)產(chǎn)生胰高血糖素來(lái)促進(jìn)肝糖原分解，維持血糖平衡。對(duì)于僅缺乏適應(yīng)性免疫的小鼠，它們同樣可以在禁食期間主動(dòng)提升血糖水平。

然而，如果小鼠進(jìn)一步具有固有免疫缺陷，它們的血糖水平會(huì)在禁食期間持續(xù)下降。除了胰高血糖素不會(huì)升高，小鼠肝臟中與糖異生相關(guān)的基因也異常“平靜”，這表明它們的血糖平衡機(jī)制被打破了。

▲免疫細(xì)胞會(huì)轉(zhuǎn)移到胰腺中刺激胰高血糖素產(chǎn)生（圖片來(lái)源：Immunophysiology Lab, Champalimaud Foundation）

了解到這一點(diǎn)后，研究者反過(guò)頭來(lái)檢測(cè)了野生型小鼠胰腺中固有免疫系統(tǒng)的變化。當(dāng)野生型小鼠進(jìn)入禁食狀態(tài)后，與其他固有淋巴細(xì)胞相比，胰腺中的ILC2數(shù)量有著明顯上升。而如果將ILC2移植到固有免疫缺陷小鼠體內(nèi)，小鼠又重新恢復(fù)了禁食期間的血糖平衡能力。毫無(wú)疑問(wèn)，ILC2就是提升血糖水平的關(guān)鍵因素。但它們究竟是怎樣參與到免疫機(jī)制之外的代謝調(diào)控中的呢？

作者設(shè)法對(duì)小鼠的ILC2進(jìn)行了熒光標(biāo)記，結(jié)果意外顯示腸道中的ILC2會(huì)在禁食期間逐漸朝胰腺轉(zhuǎn)移，而不是去往糖異生發(fā)生的肝臟。“這告訴我們，重要的事情發(fā)生在腸道與胰腺之間，” Henrique Veiga-Fernandes研究員表示。分析顯示，ILC2并不直接促進(jìn)糖原分解，而是到達(dá)胰腺后分泌一些細(xì)胞因子來(lái)刺激胰高血糖素的產(chǎn)生。

▲小腸周圍的神經(jīng)元會(huì)刺激ILC2轉(zhuǎn)移到胰腺，刺激胰高血糖素分泌從而促進(jìn)肝糖原分解（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

研究者指出，ILC2的這種行為并非自發(fā)產(chǎn)生，而是受到了神經(jīng)系統(tǒng)的精密調(diào)控。大腦與腸道會(huì)通過(guò)腸-腦軸緊密相連，其中腸道神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元會(huì)釋放與ILC2結(jié)合的信號(hào)分子。只有當(dāng)信號(hào)分子結(jié)合后，ILC2才會(huì)啟動(dòng)遷徙。在這一過(guò)程中，ILC2參與腸道位置固定的基因會(huì)受到抑制。這些發(fā)現(xiàn)代表著一條全新的神經(jīng)-免疫-激素調(diào)控回路，大腦除了直接刺激胰腺，還能通過(guò)免疫系統(tǒng)間接維持血糖平衡。

這些發(fā)現(xiàn)也將為糖尿病治療帶來(lái)新的可能：當(dāng)大腦與胰腺的直接刺激失效時(shí)，或許可以讓免疫細(xì)胞充當(dāng)兩者之間的信使，重啟血糖調(diào)控機(jī)制。這對(duì)于肥胖、代謝綜合征等其他疾病的患者可能同樣有潛在應(yīng)用價(jià)值。

參考資料：

[1] Neuronal-ILC2 interactions regulate pancreatic glucagon and glucose homeostasis. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adi3624

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