編者按：本文分享一篇題為“Global research trends on biomarkers for cancer immunotherapy: Visualization and bibliometric analysis”的研究文章（原文鏈接：DOI:10.1080/21645515.2024.2435598 ，天津醫科大學總醫院藥劑科李正翔主任藥師為共同通訊作者，天津醫科大學總醫院藥劑科謝棟副主任藥師為共同第一作者），旨在識別1993年至2023年期間關于腫瘤免疫治療生物標志物的最新研究趨勢和熱點，通過文獻計量分析與可視化處理，從大數據中提取有效的生物標志物，為惡性腫瘤的精準治療提供依據，以供廣大醫藥衛生人員參考。

前言

全球腫瘤負擔持續增加，已成為重大公共衛生問題。據國際癌癥研究機構（IARC）發布的數據，預計到2050年將增加至3500萬，近年來，腫瘤免疫治療在多種實體瘤中顯示出較好的療效。免疫檢查點抑制劑（ICIs）靶點包括CTLA-4、PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3，多種ICIs已獲批用于治療不同類型的腫瘤，如伊匹木單抗（CTLA-4）、帕博利珠單抗（PD-1）、納武利尤單抗（PD-1）、阿替利珠單抗（PD-L1）和瑞拉利單抗（LAG-3）等。盡管免疫治療在多種晚期惡性腫瘤中顯示出療效，但應答率僅為15%-60%。為了提高治療效果，許多臨床試驗嘗試將ICIs與其他療法結合使用，包括手術、放療、化療、靶向治療、非編碼RNA、其他ICIs、過繼細胞治療、細胞因子療法、個體化腫瘤疫苗和傳統中藥等。此外，ICIs的高昂費用在低收入和中等收入國家極大地限制了其可及性，有研究表明，2021年ICIs的全球支出為240億美元，預計到2026年將增加至460億美元。目前尚無針對腫瘤免疫治療生物標志物的可視化研究，本研究通過創建該領域的全球知識圖譜并進行可視化分析，同時對關鍵詞共現與聚類、共同引用以及趨勢主題進行研究，希望能為這一領域的生物標志物研究提供參考，為決策者制定最佳的市場策略和臨床應用指南提供依據。

研究方法

數據來源和檢索策略

基礎文獻數據來源于Clarivate Web of Science核心合集（WoSCC）數據庫。納入標準如下：（a）有關腫瘤免疫治療生物標志物的文獻；（b）文獻類型為文章和綜述；（c）發表時間為1993年至2023年。排除標準包括：（a）與腫瘤免疫治療生物標志物無關的文獻；（b）非文章和非綜述類型文獻；（c）重復項。

數據分析和可視化

Microsoft Excel 2019繪制1993年至2023年全球發表量和引用趨勢圖。使用R軟件bibliometrix（v4.3.3）及在線平臺（https://bibliometric.com）進行國家、機構、作者和趨勢主題的可視化與分析，VOSviewer軟件（v1.6.20）繪制機構、作者、參考文獻的合作網絡可視化圖譜及關鍵詞聚類分析。CiteSpace（6.3.1版）構建關鍵詞的時間線視圖及關鍵詞突現圖譜。

結果

出版物和引用年度趨勢

1993年至2023年間，共檢索到與免疫治療相關的生物標志物相關的2686篇論文（包括1588篇文章和1098篇綜述），文獻和引用數量自2015年以來呈現上升趨勢。特別是在過去的5年里，這一研究課題正在迅速發展并引起人們的關注（圖1）。

圖1 1993年至2023年腫瘤免疫治療全球出版物及總引用量趨勢

出版國家的分析

如表1所示，發表和引用次數最多的國家是美國，其次是中國和意大利。在圖2a中，排名前10位的國家的論文發表數量呈現上升趨勢。特別是在中國，從2018年到2023年，出版物數量增長了十多倍，從2022年開始，年出版物數量超過了美國。圖2b描繪出開展免疫治療生物標志物研究的地區差異，共有98個國家參與了腫瘤免疫治療生物標志物的研究，并且有41個國家發表了10篇以上的文章。從圖2c表明更多的國家之間在開展廣泛的合作。

表1 發表論文數量最多的前10個國家

圖2 （a）前10個國家的出版物數量趨勢；（b）全球出版物的地理分布；（c） 國家/區域之間合作的網絡圖

機構和作者分析

共有3706家機構的17164位作者進行了這一領域的研究，發表論文最多的前20家機構如圖3a所示，包括170個至少有10篇論文的機構。從圖3b中可以明顯看出機構之間存在著廣泛的合作，合作主要是在北美和歐洲的機構之間進行的。得克薩斯大學MD安德森癌癥中心與其他機構的合作最為密切。在17164位作者中，有4位作者發表的論文超過20篇，從圖3c可以看出，Ascierto、Paolo A和Curigliano G在這一領域連續研究了6年以上，表明他們對這一領域做出了持續的貢獻。如圖3d所示，這一領域的研究人員進行了廣泛的合作，Le dt和motzer rj等共被引超過500次，其次是Topalian SL（441次）、Reck M（434次）等。圖4通過可視化國家、機構和作者之間的關聯，進一步展示了上述分析結果。

圖3 （a）發表論文最多的前20家機構；（b）機構間合作的網絡可視化分析；（c）前20位作者的產出情況；（d） 共被引作者的可視化分析圖4 生物標志物相關研究的參與國家、所屬機構和作者的關聯

圖4 生物標志物相關研究的參與國家、所屬機構和作者的關聯

期刊和引用的分析

在702種期刊共發表論文2686篇，前10大期刊共覆蓋論文909篇（33.8%），見表2。文獻數和被引次數最多的期刊是Journal for Immunotherapy of Cancer，其次是Cancer和Frontiers IN Oncology。此外，它們還是被引頻次排名最高的3種期刊，說明這些期刊在免疫治療生物標志物領域具有顯著的影響力。從共被引期刊可視化網絡（圖5）可以看出，影響力最大、共被引次數最多的期刊主要集中在黃色區域，即Journal of Clinical Oncology（IF = 45.4/Q1），其次是New England Journal of Medicine（IF = 158.5/Q1）。

表2腫瘤免疫治療生物標志物相關前10發文量期刊和共被引期刊

圖5 共被引期刊的可視化網絡

2686篇文章中，95篇被引頻次≥100次。被引頻次最高的10篇論文列于表3。絕大多數文獻類型為綜述（前10篇論文中有9篇為綜述，90%）。進一步分析發現，這些被引頻次最高的參考文獻可以分為三類，一類主要是免疫檢查點抑制劑的機制、療效和生物標志物方面的進展，如PD-1/PD-L1或CTLA-4；另一類是關于黑色素瘤研究，或其他實體瘤的生物標志物和免疫治療療效的研究；最后一類是關于生物標志物、腫瘤浸潤淋巴細胞、血清白細胞介素-8、抗VEGF等的研究。共被引頻次最高的參考文獻的網絡可視化如圖6所示。

表3 與腫瘤免疫治療生物標志物相關的被引頻次最高的10篇文章

圖6共被引文獻密度可視化圖

關鍵詞分析

構建關鍵詞共現網絡圖并進行聚類分析，本研究共涉及9063個關鍵詞，其中1059個滿足5次出現閾值的關鍵詞被納入分析，如圖7所示，被分成10個不同顏色的聚類。

圖7關鍵詞共現與聚類分析研究趨勢分析

根據關鍵詞的趨勢主題分析（圖8）可知，1993 年至 2014 年期間，該階段的研究主要集中在闡釋免疫檢查點抑制劑的生物學機制 、PD-1/PD - L1通路 、基因表達 、抗原等方面。自 2015 年研究方向轉向 PD - L1 的表達 、腫瘤突變負荷（TMB） 、錯配修復缺陷（dMMR）/ 微衛星不穩定（MSI） 、腸道微生物群 、CD8（+）/CD4（+）T 細胞 、血液相關的生物標志物 ，如乳酸脫氫酶 、中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR） 、細胞因子 、體質量指數（BMI） 以及不良事件等方面。在最近兩年，研究人員密切關注機器學習（ML） 和人工智能（AI）等新關鍵詞，這些將成為生物標志物研究的熱點及未來趨勢。

圖8 基于關鍵詞的研究主題趨勢圖

研究進展

研究顯示，與血液相關的生物標志物（如乳酸脫氫酶、中性粒細胞與淋巴細胞比值、細胞因子）、腫瘤浸潤免疫細胞、CD4+/CD8+ T細胞、NK細胞以及許多潛在的預測基因，如YBX2基因越來越受到關注。另外，外泌體microRNA已被用作腫瘤進展和治療療效的生物標志物 。另一個關鍵詞是 “腸道微生物群”，有證據表明，腸道微生物群和抗生素劑量可能與腫瘤微環境有關。此外，許多大樣本研究試圖探索治療效果與患者特征之間的關系。例如年齡、性別、體重指數（BMI）、不同類型的評分等。此外，與其他藥物不同，ICIs 的某些不良事件可能與療效相關，從而成為潛在的生物標志物。

腫瘤免疫治療生物標志物的演變主要包括兩個方面，腫瘤生物標志物和血液生物標志物。過去，腫瘤生物標志物主要包括PD-L1、突變狀態、腫瘤浸潤性淋巴細胞、TMB、 MSI、血管生成、免疫組織化學等。血液生物標志物涉及T細胞和可溶性細胞因子。目前，微生物組分析、多光譜成像和單細胞分析被用于分析腫瘤生物標志物。針對循環腫瘤 DNA、可溶性細胞因子、趨化因子和生長因子等血液生物標志物的進一步研究已在進行中。未來，RNA和DNA測序、細胞代謝和自身抗體研究可能會解決這兩方面問題。從深入的生物標志物分析開始，為患者選擇精確的藥物應基于腫瘤微環境（TME）細胞的特定分子和基因圖譜。除了那些我們熟悉的生物標志物外，人工智能和機器學習已被引入生物標志物領域。機器學習將被應用于診斷或預測模型、基于人工智能的建模、放射性組學生物標志物和基因表達。利用人工智能進行大數據分析，從復雜的信息中獲取有用的生物標志物，為患者提供精確的藥物治療提供了基礎。

本研究進行從1993年到2023年腫瘤免疫治療的文獻計量生物標志物分析，用于預測未來的研究熱點。全球免疫檢查點抑制劑的生物標志物研究揭示了地區差異，發展中國家應進一步探索。中國研究者在出版物方面排名第二，中國研究者不僅應該關注出版物數量的增加，高水平機構和研究人員還應該在未來進行更多的探索和熱點研究。生物標志物的研究主要包括以下幾個方面：PD-1/PD-L1、CTLA-4、基因表達、不良事件、 TMB、BMI、腸道微生物群、CD8 （+） /CD4（+）T細胞和血液相關生物標志物（LDH、NLR、細胞因子等）。此外，“人工智能和“機器學習”是重要的研究熱點，可以幫助研究人員從復雜的大數據中識別新的有用生物標志物，并為惡性腫瘤的精準治療提供基礎。

審校專家簡介

李正翔

天津醫科大學總醫院主任藥師，國家藥典委員會藥品質量標準與臨床應用工作委員會委員，中國藥師協會藥品臨床評價工作委員會主任委員，中國藥學會科學傳播專業委員會副主任委員，中國藥理學會治療藥物監測研究專業委員會、藥源性疾病學專業委員會常委，天津市藥品使用監測與臨床綜合評價中心主任，天津市藥學會副理事長。

作者簡介

謝棟

天津醫科大學總醫院副主任藥師，國家臨床藥師培訓基地消化帶教臨床藥師，美國藥師協會（APhA）培訓MTM藥師，中國醫藥教育協會中醫藥慢病防治與教育工作委員會常務委員，中國中醫藥信息學會中醫臨床藥學分會常務理事，中國民族衛生協會醫師分會委員，中國臨床藥理學雜志青年委員會委員，天津市醫療健康學會臨床藥學專業委員會委員，天津市醫療健康學會藥事管理專業委員會委員。

獲得國家發明專利和實用新型專利4項，主編專著3部和參編專著4部，參編技術標準和指南3項。獲得全國科普大賽一等獎、天津市藥學案例大賽一等獎和天津醫科大學總醫院青年崗位能手等十余項獎項，并在中國藥師大會和亞洲臨床藥學大會（ACCP）等國際國內會議進行主題報告和壁報展示，科普作品受到國家藥監局等各公眾平臺轉載。

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