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血腦屏障作為大腦的“門衛”，保護了大腦免受病原體等有害物質的侵害，但與此同時也阻礙了大多數藥物的進入。傳統的口服或注射給藥方式往往難以抵達大腦，導致很多神經系統疾病和代謝疾病的治療效果不佳。

近年來，科學家們開始探索一種全新的遞送方式——通過鼻腔直接將藥物送入大腦。在一項近期發表于《細胞》（Cell）雜志的研究中，由新加坡國立大學Matthew Wook Chang教授領導的團隊提出了一種全新的解決方案：利用工程化的共生菌將藥物精準遞送到大腦，為治療肥胖等疾病開辟了新途徑。

鼻腔遞送：潛力與挑戰

作為大腦的正面防線，血腦屏障通常難以逾越，而鼻腔給藥則是為藥物找到了一條攻城小道。

Matthew Wook Chang教授向學術經緯介紹道：“鼻腔通過嗅覺通路與中樞神經系統有著直接的解剖學聯系，使其成為向大腦遞送藥物的有效途徑。通過鼻腔內給藥，藥物分子可以進入嗅覺黏膜，并通過該通路直抵大腦，繞過原本的血腦屏障。”

不過，這種給藥方式也面臨著諸多挑戰：嗅覺黏膜的表面積有限，限制了給藥劑量；藥物容易被呼吸上皮吸收或通過黏液纖毛清除系統排出，導致遞送效率低下。 為了解決這些挑戰，研究團隊將目光投向了我們鼻腔中的共生菌。

Matthew Wook Chang教授表示， 鼻腔擁有多樣化的微生物群，與鼻黏膜和免疫系統密切相互作用，從而維持著鼻腔健康和生態平衡。 按照研究團隊的設想，共生菌與嗅覺黏膜相互作用后，這些細菌本身無法進入大腦，但是它們或許能通過代謝物的分泌實現藥物遞送，影響宿主大腦功能 。為了驗證這一點，研究團隊的首要目標是找到一種與嗅覺黏膜特異性結合的共生微生物。

尋找共生菌遞送載體

研究團隊對8種益生菌菌株進行了分析，以檢驗這些細菌與僅存在于嗅覺黏膜中的硫酸乙酰肝素分子結合的能力，其中包括5種乳桿菌。Matthew Wook Chang教授指出，乳桿菌屬天然存在于鼻腔微生物群中，因此非常適合在鼻腔內應用。

經過體外篩選，植物乳桿菌（Lactobacillus plantarum）從8個候選者中脫穎而出。這種細菌能通過其表面的寡肽底物結合（OppAs）蛋白，與嗅覺黏膜上獨特的表面標記——N-乙酰硫酸肝素（N-acetyl heparan sulfate）分子高度結合。 隨后的體內實驗也 證實 ， 其能夠特異性靶向并定位在嗅覺粘膜內。 這些發現表明，植物乳桿菌一種有潛力的鼻腔內靶向給藥載體，為腦部疾病的治療提供了潛在途徑。

▲經過工程化植物乳桿菌遞送的將熒光染料能從嗅覺黏膜轉移至嗅球（圖片來源：參考資料[1]）

找到用作載體的共生菌只是第一步。在驗證了植物乳桿菌能通過嗅覺神經通路進入大腦的嗅球區域后，接下來研究團隊對植物乳桿菌進行了基因工程改造，使其能夠分泌特定的治療分子。

Matthew Wook Chang教授表示，為了應對遺傳操作的挑戰性，“我們開發了一套綜合性遺傳工具，包括各種穿梭質粒、小啟動子庫、分泌信號肽和表面展示信號。這些資源使我們能夠系統地設計植物乳桿菌，并且優化治療貨物的表達。”

工程菌治療肥胖小鼠

在這項研究中，為了給高脂飲食誘導的肥胖小鼠提供治療，研究團隊的基因改造方案是讓植物乳桿菌分泌3種與食欲調節相關的激素：瘦素、α-黑素細胞刺激素（α-MSH）和腦源性神經營養因子（BDNF）。這些激素在調節食欲、能量代謝和脂肪沉積中起關鍵作用。

▲通過工程化共生菌，鼻腔內遞送重組食欲調節激素機制示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

研究團隊將這些工程菌通過鼻腔給藥的方式應用于肥胖小鼠。經過持續8周的治療，接受工程菌治療的小鼠體重增長顯著減緩、食欲下降、脂肪沉積減少、血糖代謝也得到改善。

與傳統的重組瘦素注射相比，在低頻給藥方案下，通過工程菌鼻腔給藥顯示出更好的食欲抑制、體重維持和血糖代謝改善，激素分子的存在時間也更久。研究團隊還發現，工程菌遞送的激素能夠通過嗅覺神經通路擴散至大腦的多個區域，從而更廣泛地調節食欲和代謝。

“我們的研究結果表明，無論是由細菌產生的還是外部加載到細菌上的小分子代謝物，通常都可以有效遞送。”Matthew Wook Chang教授介紹道。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

由此，這項研究為鼻腔-腦部藥物遞送提供了一種全新的改造方案，展示了工程化共生菌在精準醫療中的巨大潛力。對于這項技術的未來應用，Matthew Wook Chang教授也給出了他的展望：“在此基礎上，我們希望我們的方法將為神經退行性疾病、精神疾病和代謝紊亂等一系列腦部疾病的治療開辟新的可能性。展望未來，我們的目標是進一步優化植物乳桿菌，降低其免疫原性，延長其在鼻腔和嗅覺粘膜上的停留時間，并增強其治療化合物的分泌，最終將其開發成鼻腔至腦部的藥物遞送載體。”

封面圖來源：123RF

參考資料：

[1] Haosheng Shen et al., Engineered commensals for targeted nose-to-brain drug delivery. Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.01.017

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