▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

血腦屏障作為大腦的“門衛(wèi)”，保護(hù)了大腦免受病原體等有害物質(zhì)的侵害，但與此同時(shí)也阻礙了大多數(shù)藥物的進(jìn)入。傳統(tǒng)的口服或注射給藥方式往往難以抵達(dá)大腦，導(dǎo)致很多神經(jīng)系統(tǒng)疾病和代謝疾病的治療效果不佳。

近年來，科學(xué)家們開始探索一種全新的遞送方式——通過鼻腔直接將藥物送入大腦。在一項(xiàng)近期發(fā)表于《細(xì)胞》（Cell）雜志的研究中，由新加坡國(guó)立大學(xué)Matthew Wook Chang教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)提出了一種全新的解決方案：利用工程化的共生菌將藥物精準(zhǔn)遞送到大腦，為治療肥胖等疾病開辟了新途徑。

鼻腔遞送：潛力與挑戰(zhàn)

作為大腦的正面防線，血腦屏障通常難以逾越，而鼻腔給藥則是為藥物找到了一條攻城小道。

Matthew Wook Chang教授向?qū)W術(shù)經(jīng)緯介紹道：“鼻腔通過嗅覺通路與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有著直接的解剖學(xué)聯(lián)系，使其成為向大腦遞送藥物的有效途徑。通過鼻腔內(nèi)給藥，藥物分子可以進(jìn)入嗅覺黏膜，并通過該通路直抵大腦，繞過原本的血腦屏障。”

不過，這種給藥方式也面臨著諸多挑戰(zhàn)：嗅覺黏膜的表面積有限，限制了給藥劑量；藥物容易被呼吸上皮吸收或通過黏液纖毛清除系統(tǒng)排出，導(dǎo)致遞送效率低下。 為了解決這些挑戰(zhàn)，研究團(tuán)隊(duì)將目光投向了我們鼻腔中的共生菌。

Matthew Wook Chang教授表示， 鼻腔擁有多樣化的微生物群，與鼻黏膜和免疫系統(tǒng)密切相互作用，從而維持著鼻腔健康和生態(tài)平衡。 按照研究團(tuán)隊(duì)的設(shè)想，共生菌與嗅覺黏膜相互作用后，這些細(xì)菌本身無法進(jìn)入大腦，但是它們或許能通過代謝物的分泌實(shí)現(xiàn)藥物遞送，影響宿主大腦功能 。為了驗(yàn)證這一點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)的首要目標(biāo)是找到一種與嗅覺黏膜特異性結(jié)合的共生微生物。

尋找共生菌遞送載體

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)8種益生菌菌株進(jìn)行了分析，以檢驗(yàn)這些細(xì)菌與僅存在于嗅覺黏膜中的硫酸乙酰肝素分子結(jié)合的能力，其中包括5種乳桿菌。Matthew Wook Chang教授指出，乳桿菌屬天然存在于鼻腔微生物群中，因此非常適合在鼻腔內(nèi)應(yīng)用。

經(jīng)過體外篩選，植物乳桿菌（Lactobacillus plantarum）從8個(gè)候選者中脫穎而出。這種細(xì)菌能通過其表面的寡肽底物結(jié)合（OppAs）蛋白，與嗅覺黏膜上獨(dú)特的表面標(biāo)記——N-乙酰硫酸肝素（N-acetyl heparan sulfate）分子高度結(jié)合。 隨后的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也 證實(shí) ， 其能夠特異性靶向并定位在嗅覺粘膜內(nèi)。 這些發(fā)現(xiàn)表明，植物乳桿菌一種有潛力的鼻腔內(nèi)靶向給藥載體，為腦部疾病的治療提供了潛在途徑。

▲經(jīng)過工程化植物乳桿菌遞送的將熒光染料能從嗅覺黏膜轉(zhuǎn)移至嗅球（圖片來源：參考資料[1]）

找到用作載體的共生菌只是第一步。在驗(yàn)證了植物乳桿菌能通過嗅覺神經(jīng)通路進(jìn)入大腦的嗅球區(qū)域后，接下來研究團(tuán)隊(duì)對(duì)植物乳桿菌進(jìn)行了基因工程改造，使其能夠分泌特定的治療分子。

Matthew Wook Chang教授表示，為了應(yīng)對(duì)遺傳操作的挑戰(zhàn)性，“我們開發(fā)了一套綜合性遺傳工具，包括各種穿梭質(zhì)粒、小啟動(dòng)子庫(kù)、分泌信號(hào)肽和表面展示信號(hào)。這些資源使我們能夠系統(tǒng)地設(shè)計(jì)植物乳桿菌，并且優(yōu)化治療貨物的表達(dá)。”

工程菌治療肥胖小鼠

在這項(xiàng)研究中，為了給高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠提供治療，研究團(tuán)隊(duì)的基因改造方案是讓植物乳桿菌分泌3種與食欲調(diào)節(jié)相關(guān)的激素：瘦素、α-黑素細(xì)胞刺激素（α-MSH）和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）。這些激素在調(diào)節(jié)食欲、能量代謝和脂肪沉積中起關(guān)鍵作用。

▲通過工程化共生菌，鼻腔內(nèi)遞送重組食欲調(diào)節(jié)激素機(jī)制示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

研究團(tuán)隊(duì)將這些工程菌通過鼻腔給藥的方式應(yīng)用于肥胖小鼠。經(jīng)過持續(xù)8周的治療，接受工程菌治療的小鼠體重增長(zhǎng)顯著減緩、食欲下降、脂肪沉積減少、血糖代謝也得到改善。

與傳統(tǒng)的重組瘦素注射相比，在低頻給藥方案下，通過工程菌鼻腔給藥顯示出更好的食欲抑制、體重維持和血糖代謝改善，激素分子的存在時(shí)間也更久。研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，工程菌遞送的激素能夠通過嗅覺神經(jīng)通路擴(kuò)散至大腦的多個(gè)區(qū)域，從而更廣泛地調(diào)節(jié)食欲和代謝。

“我們的研究結(jié)果表明，無論是由細(xì)菌產(chǎn)生的還是外部加載到細(xì)菌上的小分子代謝物，通常都可以有效遞送。”Matthew Wook Chang教授介紹道。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

由此，這項(xiàng)研究為鼻腔-腦部藥物遞送提供了一種全新的改造方案，展示了工程化共生菌在精準(zhǔn)醫(yī)療中的巨大潛力。對(duì)于這項(xiàng)技術(shù)的未來應(yīng)用，Matthew Wook Chang教授也給出了他的展望：“在此基礎(chǔ)上，我們希望我們的方法將為神經(jīng)退行性疾病、精神疾病和代謝紊亂等一系列腦部疾病的治療開辟新的可能性。展望未來，我們的目標(biāo)是進(jìn)一步優(yōu)化植物乳桿菌，降低其免疫原性，延長(zhǎng)其在鼻腔和嗅覺粘膜上的停留時(shí)間，并增強(qiáng)其治療化合物的分泌，最終將其開發(fā)成鼻腔至腦部的藥物遞送載體。”

封面圖來源：123RF

參考資料：

[1] Haosheng Shen et al., Engineered commensals for targeted nose-to-brain drug delivery. Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.01.017

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