點(diǎn)擊藍(lán)字關(guān)注,多點(diǎn)在看防失聯(lián)
個(gè)人觀點(diǎn),不代表任何組織與單位
1月24日,藥監(jiān)局網(wǎng)站上的仿制藥一致性評(píng)價(jià)公示文檔被曝存在數(shù)據(jù)雷同,讓本就遭遇公眾信心危機(jī)的仿制藥雪上加霜,很快藥監(jiān)局發(fā)聲明說(shuō)這是編輯錯(cuò)誤,將做更正。
可那些文檔也變得無(wú)法下載。不少人對(duì)無(wú)法下載一事頗有微詞。我在之前的文章里說(shuō)過(guò)我的看法:出了如此低級(jí)且嚴(yán)重的錯(cuò)誤,相關(guān)機(jī)構(gòu)大概率要重新核對(duì)所有文件,核對(duì)完成前下架文件并不令人意外,我也不贊同那些陰謀論看法。
當(dāng)然,我也一直關(guān)注此事,希望那些數(shù)據(jù)能早日恢復(fù)公示,讓所有人都能看到。2月10號(hào)晚上偶然點(diǎn)開(kāi)一致性評(píng)價(jià)公示的網(wǎng)址(https://www.cde.org.cn/yzxpj/listpage/baccb6ea4350170164a8141548c32f2e),發(fā)現(xiàn)能下載了。
我可能是最早一批注意到公示文件恢復(fù)的人之一,本文寫到大半時(shí)《財(cái)新》報(bào)道了數(shù)據(jù)恢復(fù)一事,不過(guò)我的角度以及查閱內(nèi)容和《財(cái)新》不完全相同,大家可以參照著看。
先說(shuō)一下我下載了多個(gè)文件后的整體感受:改善不小。
第一,下載下來(lái)不再是word文檔,而是PDF,受理編號(hào)一樣的幾個(gè)文件:
word文檔是我上一次下載的(有雷同那次),而這次都是PDF。而且上次下載的時(shí)候,所有文檔無(wú)論什么藥,下載默認(rèn)名字都一樣(大概是“仿制藥一致性評(píng)價(jià)文件”),截圖里那些word文檔名是我自己改的,否則我自己都搞不清哪個(gè)是哪個(gè)。而這次下載下來(lái)文件名都是受理編號(hào)+藥品種類,很容易區(qū)分整理。
雖然這是很小的改變,甚至可以說(shuō)之前用word文檔就屬于離譜,但這畢竟是進(jìn)步。而且從這一點(diǎn)也可以看出,藥監(jiān)局做修正的時(shí)候,不是只想著把被人抓到有問(wèn)題的數(shù)據(jù)改了就完了,而是有想去做得更好,想讓這個(gè)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的公示變得更好。
第二,文檔總數(shù)更多了,曝出數(shù)據(jù)雷同時(shí)總文檔數(shù)是1988,現(xiàn)在有2062個(gè)。我上次重點(diǎn)看的瑞舒伐他汀,那時(shí)12個(gè)文檔,現(xiàn)在有15個(gè),多了CYHB2150986(京新瑞舒伐他汀鈣分散片)、CYHB1950228和CYHB1950229(均為通用三洋的瑞舒伐他汀鈣膠囊5mg與10mg)。
但是目前的文檔數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不到已經(jīng)過(guò)評(píng)的仿制藥總數(shù),有些引起廣泛關(guān)注的仿制藥也沒(méi)在公示文件里。例如之前引發(fā)熱議的3分錢一片的阿司匹林,網(wǎng)站上有7個(gè)文檔,可3分4厘中標(biāo)的那個(gè)廠家的產(chǎn)品不在其中。這也反映了一致性評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)透明還有不小的改進(jìn)空間。個(gè)人看法:理想情況所有過(guò)評(píng)的都應(yīng)該及時(shí)公布,再不濟(jì),凡是去集采的必須公示。
第三,同一藥企不同規(guī)格產(chǎn)品豁免生物等效性試驗(yàn)在更新的文檔里表述更清晰。以瑞舒伐他汀為例,基本每個(gè)藥企都有5mg和10mg兩個(gè)規(guī)格,也都是10mg做等效性試驗(yàn),5mg由于是同一個(gè)藥企同一個(gè)產(chǎn)品,豁免了再做試驗(yàn)的要求。
曝出數(shù)據(jù)雷同那會(huì),這種豁免在不同公示文件里展示的并不一致。當(dāng)時(shí)有的5mg文檔里是把10mg的等效性試驗(yàn)信息以及結(jié)果加上,結(jié)論里說(shuō)參考10mg數(shù)據(jù)允許這個(gè)5mg規(guī)格通過(guò):
這其實(shí)是非常混淆的表述,像上面這個(gè)數(shù)據(jù)對(duì)應(yīng)文檔里的試驗(yàn)描述:
寫了豁免這個(gè)規(guī)格的生物等效性(BE)臨床研究,又放上了BE備案號(hào)(其實(shí)是10mg的備案號(hào)),這不是互相矛盾嘛。更亂的是,另一些同樣用10mg試驗(yàn)豁免的5mg產(chǎn)品里,沒(méi)有放入10mg試驗(yàn)信息與數(shù)據(jù),BE批號(hào)等都填了“不適用”。
現(xiàn)在這些一致化了,瑞舒伐他汀所有5mg豁免的都采用了更加明確的描述,一律寫“不適用”,解釋屬于“根據(jù)其它規(guī)格豁免”,沒(méi)有畫蛇添足把10mg的數(shù)據(jù)復(fù)制一遍:
還是我之前說(shuō)的,看到這些細(xì)節(jié),我感覺(jué)藥監(jiān)局這次不是把兩個(gè)重復(fù)的數(shù)字改一改來(lái)堵輿論——至少不全是,而是有去思考這些數(shù)據(jù)公示怎么做更嚴(yán)謹(jǐn),有想把事情做好。
其實(shí)在我個(gè)人看來(lái),出了那么大的錯(cuò),公眾對(duì)仿制藥可靠性疑慮又如此深的情況下,相關(guān)部門更重要的還是要有這種想辦法把事情做好做完善的態(tài)度。幾個(gè)文件里出錯(cuò)的數(shù)字多快改過(guò)來(lái),這種表面功夫反倒是次要的。
再看出錯(cuò)的數(shù)字。所有瑞舒伐他汀文檔我又下了一遍,和以前的對(duì)了下生物等效性試驗(yàn)結(jié)果表格里的數(shù)字。只有之前被發(fā)現(xiàn)雷同的正大天晴和Lek里的Lek的數(shù)據(jù)有改動(dòng)。其它企業(yè)包括正大天晴的都沒(méi)有改。這或許也在一個(gè)側(cè)面證實(shí)了此前的推測(cè):正大天晴過(guò)評(píng)再先,文檔建立也在前,是工作人員制作Lek的表格時(shí)出錯(cuò)了,把另一家企業(yè)的表格復(fù)制了過(guò)來(lái)。
Lek上一次的表格(上)和這一次的表格(下),數(shù)據(jù)已更新:
再看另一個(gè)此前曝出數(shù)據(jù)雷同的曲美他嗪,當(dāng)時(shí)是有兩家企業(yè)的空腹BE數(shù)據(jù)完全一樣,只是一個(gè)Cmax在第一行,一個(gè)在最后一行:
如今也改了,上圖左邊遠(yuǎn)大的沒(méi)改,右邊湖北四環(huán)的表格數(shù)據(jù)已更新,更新后:
我之前仔細(xì)看的麻醉藥丙泊酚,當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)其它文檔都是AUC 0-t,有一個(gè)文檔卻是AUC 0-72小時(shí):
AUC 0-t里的t代表最后一個(gè)能檢測(cè)出藥物的時(shí)間點(diǎn),丙泊酚是速效麻醉藥,很難想象等效試驗(yàn)會(huì)去檢測(cè)72小時(shí)的血藥濃度。新的文檔里,這個(gè)文件里的表格已改為AUC 0-t:
另外一個(gè)丙泊酚的文檔數(shù)據(jù)(受理號(hào)CYHB1950435)和之前比有改動(dòng),當(dāng)時(shí)這個(gè)表格我看著覺(jué)得奇怪:
其它丙泊酚文檔里AUC數(shù)值都是幾百,它是上萬(wàn)。那時(shí)我看著數(shù)字就覺(jué)得怪,可一看其它文檔用的是ng,這是ug,單位不同也沒(méi)多想。現(xiàn)在想來(lái)是我大意了,1ug=1000ng,幾萬(wàn)ug,可要比其它丙泊酚血藥濃度高老多了,但這些產(chǎn)品都是0.2g規(guī)格,顯然不該差那么多。而且在均為ug的情況下,這個(gè)表格里AUC幾萬(wàn),Cmax卻只有幾百,也明顯不對(duì)。
該數(shù)據(jù)錯(cuò)誤在此前滔天的輿論里似乎無(wú)人指出,但新的文檔里有修正,單位全部改為ng,AUC數(shù)字也修改了:
沒(méi)人說(shuō)有錯(cuò)的文檔也改了,說(shuō)明這次確實(shí)仔細(xì)核對(duì),不是你們說(shuō)了哪幾個(gè)有問(wèn)題,隨便改改糊弄。但是,藥監(jiān)局的修改沒(méi)有指出如今被改掉的錯(cuò)誤數(shù)據(jù)來(lái)自于哪里。注意即便是Lek的瑞舒伐他汀和湖北四環(huán)的曲美他嗪,我們能推測(cè)原來(lái)錯(cuò)的數(shù)據(jù)是復(fù)制了另一家藥企的產(chǎn)品,只是因?yàn)樗鼈兒蛣e的企業(yè)的數(shù)據(jù)完全一樣,現(xiàn)在另一家沒(méi)改,這兩個(gè)改了。
CYHB1950435文檔就不一樣了,原來(lái)的兩萬(wàn)多的AUC數(shù)值,沒(méi)有出現(xiàn)在任何其它丙泊酚一致性評(píng)價(jià)文檔里。只把數(shù)字改了,不說(shuō)明過(guò)去的數(shù)值是從哪里來(lái)的,我認(rèn)為非常欠妥。
這也是我看了部分恢復(fù)下載的一致性評(píng)價(jià)公示文檔后,覺(jué)得藥監(jiān)局確實(shí)有花心思想把事情做好之外的另一個(gè)感覺(jué):還是沒(méi)有把所有問(wèn)題都處理好,不僅仍然存在一些可疑數(shù)據(jù),更關(guān)鍵的是這件事從頭到尾都缺一個(gè)交代。
先說(shuō)一下我認(rèn)為仍然可疑的數(shù)據(jù),或者說(shuō)我沒(méi)想明白的地方。
第一,還是CYHB1950435這個(gè)丙泊酚文檔。修改前與修改后對(duì)比,AUC數(shù)字變了,相應(yīng)的T/R百分比以及90%CI范圍卻沒(méi)變。這就更讓我們需要追問(wèn)原來(lái)的那些AUC數(shù)值來(lái)自哪里。現(xiàn)在AUC數(shù)字都是300多,原先是2萬(wàn)多,能有那么巧,原來(lái)錯(cuò)誤的AUC數(shù)值(不僅是單位差別,數(shù)值也不同),最后算下來(lái)T/R百分比,90%CI和現(xiàn)在完全一樣?
第二,下面會(huì)有枯燥的計(jì)算,但我認(rèn)為很重要,也和《財(cái)新》報(bào)道里提到的更新后仍有部分藥品統(tǒng)計(jì)有錯(cuò)相關(guān),那就是公示文檔里T/R百分比的計(jì)算似乎存在方式不統(tǒng)一的現(xiàn)象。
T是指仿制藥,R是指參照(原研),(T/R)%一個(gè)簡(jiǎn)單的計(jì)算方式是試驗(yàn)中仿制藥AUC或Cmax的平均值直接與參照的相應(yīng)平均值比。
以CYHB1950435丙泊酚文檔為例,無(wú)論是更新前還是更新后,AUC數(shù)值差別很大,但T/R百分比卻一樣,這是為什么我說(shuō)這很蹊蹺,需要追問(wèn)原來(lái)的數(shù)字哪里來(lái)的:
《財(cái)新》報(bào)道采訪了最初曝出一致性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)存在雷同的博主,后者提到更新后有4個(gè)藥的數(shù)據(jù)仍存在統(tǒng)計(jì)學(xué)錯(cuò)誤。這些錯(cuò)誤也是關(guān)于T/R比值,但他用的是另一個(gè)方法計(jì)算T/R:從90%CI去倒推。90%CI下限乘以上限,再開(kāi)個(gè)根號(hào),來(lái)推算T/R比值。
必須說(shuō)明,實(shí)際生物等效性計(jì)算很復(fù)雜,90%CI的計(jì)算需要將T和R均值轉(zhuǎn)為log,還要考慮是否有數(shù)值缺失,比如某個(gè)時(shí)間點(diǎn)有個(gè)受試者沒(méi)檢測(cè)出藥物濃度。沒(méi)有原始數(shù)據(jù),我們針對(duì)這些文檔數(shù)值的推演都是非常粗糙的,只能供簡(jiǎn)單參考。
CYHB1950435丙泊酚文檔中的數(shù)據(jù),無(wú)論是用直接T除以R的方法,還是90%CI回推,得到的T/R比值都和公示數(shù)據(jù)一致。
但并非所有文檔均如此,《財(cái)新》報(bào)道里說(shuō)有四個(gè)藥用90%CI算法去算不對(duì)。我下載了其中兩個(gè),一個(gè)是阿莫西林,另一個(gè)是克拉霉素,選這兩個(gè)是因?yàn)樗鼈兌际羌芍羞x產(chǎn)品。
阿莫西林公示數(shù)據(jù):
克拉霉素公示數(shù)據(jù):
阿莫西林是餐后BE按《財(cái)新》報(bào)道的計(jì)算會(huì)和公示BE有誤差,克拉霉素是空腹BE那樣算誤差更大。我這里再加上Lek瑞舒伐他汀更新后的餐后BE,三個(gè)藥分別用我前面說(shuō)的直接相除以及《財(cái)新》報(bào)道的90%CI推算法計(jì)算T/R比值,與公示的T/R比較:
阿莫西林與克拉霉素直接相除法獲得的T/R與公示值一樣,90%CI推算則有差異;但Lek的瑞舒伐他汀,直接相除的T/R比值與公示的有差異,90%CI推算卻與公示一致。
這或許能解釋《財(cái)新》報(bào)道里那位博主對(duì)更新后數(shù)據(jù)存在統(tǒng)計(jì)錯(cuò)誤的質(zhì)疑。可也意味著如今的恢復(fù)公示的文檔可能存在不同文件里計(jì)算方式不一致。
個(gè)人推測(cè),一種可能用了GMR點(diǎn)估計(jì)值,另一個(gè)是直接把T與R的評(píng)價(jià)相比。一些文檔里有提到GMR點(diǎn)估計(jì)值和(T/R):
有的等效性試驗(yàn)里可能由于部分時(shí)間點(diǎn)實(shí)際獲得的人數(shù)有區(qū)別(如前面說(shuō)的,某個(gè)受試者可能在一個(gè)時(shí)間點(diǎn)沒(méi)檢測(cè)出來(lái)),導(dǎo)致二者有差異。我對(duì)生物等效性的統(tǒng)計(jì)計(jì)算了解有限,以上僅為猜測(cè),有專業(yè)人士的話歡迎指正。
且不論哪種計(jì)算對(duì),作為面向公眾的公示文檔,必須考慮嚴(yán)謹(jǐn)性,其中就包括盡量用統(tǒng)一的計(jì)算、展示方式。更新后還存在這樣的問(wèn)題,也是為什么我說(shuō)我能感覺(jué)到藥監(jiān)局修正這些文檔時(shí)是想把事情做好,但目前的結(jié)果還是不盡人意。
最讓我遺憾的是,一致性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)雷同整件事從最初曝光到如今數(shù)據(jù)恢復(fù)下載,權(quán)威部門沒(méi)有向民眾做充分的溝通與解釋。這很令人詫異,兩千多份文件這么校對(duì)過(guò)來(lái),我都不敢想象做這些工作的公務(wù)員們這個(gè)春節(jié)是怎么過(guò)的,競(jìng)選蛇年春節(jié)最慘打工人應(yīng)該有戲。
可這么大的事,做完了也不吭聲,不用也不該那么低調(diào)吧?因?yàn)檫@不是只需埋頭苦干的活啊。做這個(gè)工作的人不出來(lái)解釋之前有問(wèn)題的數(shù)據(jù)是怎么回事,如今怎么改,改的數(shù)據(jù)來(lái)源是哪里,怎么去重塑因?yàn)檫^(guò)去工作失誤而被打擊的公信力以及民眾對(duì)仿制藥的信心?
如果恢復(fù)公示前,有關(guān)部門能主動(dòng)出來(lái)說(shuō)明現(xiàn)在做了哪些改進(jìn),這些文檔的規(guī)范、數(shù)據(jù)錄入是怎么做的,即使那么多個(gè)文檔里還有幾個(gè)有問(wèn)題的,很多人至少也會(huì)看到官方的努力,避免加深誤會(huì)。一聲不吭,別人一看還有問(wèn)題,解釋的主動(dòng)權(quán)就沒(méi)了,像現(xiàn)在,多少自媒體堅(jiān)決給有疑問(wèn)的一致性評(píng)價(jià)文檔打上“絕不像編輯問(wèn)題”的標(biāo)簽?
自以為分析這些一致性評(píng)價(jià)的錯(cuò)誤時(shí),我還是比較客觀的,三個(gè)原因:一,我認(rèn)真看了相關(guān)文檔,二,有點(diǎn)醫(yī)藥行業(yè)背景,三,恰好和仿制藥沒(méi)有利益沖突。從開(kāi)始到現(xiàn)在,我看了那么多文檔,從不覺(jué)得2000份一致性評(píng)價(jià)文檔里少數(shù)幾份存在的錯(cuò)誤像是故意造假,更像是工作不完善帶來(lái)的嚴(yán)重失誤。
這種失誤應(yīng)該被批評(píng),但是批評(píng)完了,從公眾利益角度出發(fā),我們還是應(yīng)該希望相關(guān)部門能有改善,把仿制藥質(zhì)量監(jiān)管,這件非常重要的事做得更完善。完善不僅指監(jiān)管流程——比如企業(yè)生產(chǎn)過(guò)程有改動(dòng)要怎么管,還應(yīng)該包括向公眾的溝通解釋。
之前醫(yī)保藥監(jiān)回應(yīng)“麻藥不麻”時(shí)提到未來(lái)參與集采的企業(yè)要主動(dòng)公布一致性評(píng)價(jià)結(jié)果,中選后需要公開(kāi)質(zhì)檢情況。其實(shí)就反映了未來(lái)提升仿制藥,不僅需要to B的監(jiān)管,還需要to C的溝通。
可面向消費(fèi)者的溝通不能只由企業(yè)來(lái)做啊,既然藥監(jiān)局網(wǎng)站上有一致性評(píng)價(jià)公示這樣一個(gè)面向全社會(huì)展示的平臺(tái),就理應(yīng)更好地承擔(dān)與公眾溝通的責(zé)任。
真心希望藥監(jiān)局不要再做沉默的小編,能出來(lái)和大家好好交流。公示的文件讓企業(yè)看一眼,互相檢查一遍,就能避免很多低級(jí)錯(cuò)誤;公示的同時(shí)向媒體、公眾解釋一下這些文件的數(shù)據(jù)來(lái)源、核對(duì)方式、制作流程,也能避免很多誤解。
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參考資料
https://www.cde.org.cn/yzxpj/listpage/baccb6ea4350170164a8141548c32f2e
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