癌細(xì)胞在腫瘤發(fā)生過程中獲得大量突變，包括不改變蛋白質(zhì)氨基酸序列的同義突變。RNA N6-甲基腺苷(m6A)是一種轉(zhuǎn)錄后修飾，在腫瘤發(fā)生中起關(guān)鍵作用。

2025年2月13日，西湖大學(xué)謝琦、竇巖梅及浙江大學(xué)陳迪共同通訊在Cell在線發(fā)表題為“Synonymous mutations promote tumorigenesis by disrupting m6A-dependent mRNA metabolism”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)同義突變通過破壞m6A依賴的mRNA代謝促進(jìn)腫瘤發(fā)生。

研究人員在癌癥基因組中鑒定了12，849個突變，這些突變有可能擾亂m6A修飾模式，稱之為“m6A破壞突變(m6A-DMs)”?！斑@些或是同義的m6A-DMs (sm6A-DMs)或是錯義的m6A-DMs (mm6A-DMs)突變，而前者富含腫瘤抑制基因，如CDKN2A和BRCA2。使用轉(zhuǎn)錄編輯，證明了在特定的sm6A-DM位點操縱m6A水平影響mRNA的穩(wěn)定性。此外，將CDKN2A sm6A-DMs引入癌細(xì)胞促進(jìn)腫瘤生長，而BRCA2 sm6A-DMs使腫瘤對聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑(PARPi)治療敏感。該研究證明sm6A-DMs是潛在的致癌驅(qū)動因素，揭示了腫瘤發(fā)生及其他過程中同義突變的含義。

基因組突變在癌癥的病因?qū)W中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，是疾病發(fā)生、發(fā)展和維持的基礎(chǔ)。了解癌癥的基因組基礎(chǔ)不僅為疾病的生物學(xué)提供了見解，還推動了靶向治療的發(fā)展。癌癥驅(qū)動因素突變的范圍很廣，從點突變到大規(guī)模染色體重排，包括基因組的編碼區(qū)和非編碼區(qū)。發(fā)現(xiàn)點突變是各種癌癥類型中驅(qū)動突變的重要組成部分。大規(guī)?；蚪M研究表明，個體腫瘤通常獲得2–8驅(qū)動突變，其中大多數(shù)是點突變。在-25%–編碼區(qū)點突變中，30%是不改變氨基酸序列的同義突變，這些突變對腫瘤發(fā)生的潛在作用仍然是正在進(jìn)行的研究課題。

新出現(xiàn)的證據(jù)表明，轉(zhuǎn)錄表型修飾，特別是RNAm6A，在癌癥的發(fā)展和進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用。m6A的動態(tài)變化對RNA穩(wěn)定性、剪接、翻譯和易位有影響，并由一組“Writer”、“清除者”和“讀者”(WERs)協(xié)調(diào)。m6AWERs的失調(diào)已被記錄在多種癌癥類型中。例如，METTL3異常 通過m6A-依賴性增強mRNAs的翻譯來促進(jìn)白血病的發(fā)展，如MYC原癌基因(MYC)、BCL2凋亡調(diào)節(jié)因子(BCL2)、磷酸酶和張力蛋白同源物(PTEN)、Sp1轉(zhuǎn)錄因子(SP1)和Sp2轉(zhuǎn)錄因子(SP2)。

機理模式圖（圖源自Cell）

STM2457是一種靶向METTL3的選擇性小分子催化抑制劑，已證明其在體外根除白血病細(xì)胞和在臨床前模型中延緩AML進(jìn)展的功效。類似地，m6A閱讀器YTH N6-甲基腺苷RNA結(jié)合蛋白F2 (YTHDF2)的高表達(dá)水平促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖、侵襲和腫瘤發(fā)生，并與膠質(zhì)瘤患者的不良預(yù)后相關(guān)。這些研究明確證明了m6A機制失調(diào)對腫瘤發(fā)生的影響。另一方面，體細(xì)胞突變是否導(dǎo)致m6A依賴型mRNA加工的失調(diào)，例如，通過改變修飾位點，仍然是未知的。

在這里，該研究在癌癥基因組中定義了一類稱為“m6A破壞突變(m6A-DMs)”的突變。這些突變可以擾亂正常的m6A修飾模式，從而影響mRNA代m6ADMs的一部分是“同義的m6A-DMs (sm6A-DMs)”，在各種癌癥類型的復(fù)發(fā)sm6A-DMs的一系列癌癥相關(guān)基因中發(fā)現(xiàn)。最后，證明了sm6A-DMs在細(xì)胞周期蛋白依賴激酶抑制劑2A (CDKN2A)和乳腺癌易感基因2 (BRCA2)中的致瘤潛力。該發(fā)現(xiàn)揭示了同義突變促進(jìn)腫瘤發(fā)生的機制，并拓寬了目前對癌癥驅(qū)動突變的理解。

參考消息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00095-9