▎藥明康德內容團隊編輯

非小細胞肺癌（NSCLC）中間充質上皮轉化因子（MET）異常主要包括MET基因第14號外顯子跳躍突變（后簡稱“METex14跳突”）、MET基因擴增和MET蛋白過表達等。其中METex14跳突是NSCLC的原發致癌驅動突變，在NSCLC患者中發生率約為0.9%~2.0%，主要見于老年患者，一線化療和免疫治療的效果均不理想，患者預后較差。

目前已獲批的MET抑制劑均為Ib類-TKIs藥物 （根據結構組合的不同，MET-TKIs可分為I類、Ⅱ類和Ⅲ類，I類根據其與MET結合的特異性分為非選擇性的Ia類和高選擇性的Ib類） ，包括卡馬替尼（capmatinib）、賽沃替尼（savolitinib）、 谷美替尼（gumarontinib）和特泊替尼（tepotinib），既往研究結果顯示，相關藥物作為 二線治療后患者的客觀緩解率（ORR）在40.5%~66%、中位無進展生存期（PFS）在5.4~11.1個月。但 由于目前Ib類-TKIs藥物的結合位點相似，臨床實踐中仍需解決患者耐藥后無法連續用藥的問題 。

恩沙替尼（ensartinib）是一種新型Ia類MET-TKIs藥物，可通過抑制MET信號磷酸化，而表現出抗腫瘤活性。其已被美國FDA和中國國家藥品監督管理局（NMPA）獲批一線治療治療間變淋巴瘤激酶（ALK）重排NSCLC。在既往同情用藥中，也觀察到恩沙替尼對于METex14跳突陽性NSCLC患者的抗腫瘤活性。

近日，eClinicalMedicine發表了EMBRACE試驗研究結果，表明對于既往接受過治療的METex14跳突陽性的肺癌患者，使用恩沙替尼可獲得良好的抗腫瘤活性，ORR為53.3%、疾病控制率（DCR）為86.7%、中位PFS為6.0個月，安全性可控。

截圖來源：eClinicalMedicine

該研究通訊作者為浙江大學醫學院附屬第二醫院李雯教授和夏旸教授，以及美國MD安德森癌癥中心樂秀寧教授。藥明康德內容團隊特邀浙江大學醫學院附屬第二醫院夏旸教授深度解讀該研究。

專家解讀

藥明康德內容團隊：本次研究結果對于解決METex14跳突的NSCLC患者治療后耐藥問題有何參考價值？

夏旸教授：目前靶向MET的治療，其主要的研發思路集中在Ib類選擇性酪氨酸激酶抑制劑上，整體而言展現出了較好的療效。但這些藥物結構相似，結合的模式相仿，導致在耐藥后使用同類藥物克服耐藥的可能性不大。同時，需要關注患者可能出現的水腫等不良反應。METex14跳突更多發生于高齡患者，所以整體對副反應的耐受性較差。綜上，亟需開發一些結構不同的MET-TKI，來完善MET靶向治療領域。

基于此，我們團隊前期的工作關注了恩沙替尼這樣一個Ia類的MET-TKI，相比于Ib類MET-TKI，它呈現一個多靶點抑制的活性，這也符合我們傳統對恩沙替尼作為一個二代ALK抑制劑的認知。我們團隊圍繞恩沙替尼和MET這一個領域開展研究已經有5年之久：我們前期提供了一系列臨床前證據，證實恩沙替尼對于MET異常的細胞和類器官具有良好的活性；團隊也建立了同情給藥的隊列，發現整體的疾病控制率是94%，客觀有效率是67%，展現出了值得期待的活性；在此基礎上，我們團隊的EMBRACE研究更進一步的證實了恩沙替尼在METex14跳突中的良好活性，疾病控制率是86.7%，客觀緩解率是53.3%。

我想，我們團隊的工作進一步完善了MET變異的治療體系，優化了選擇，為METex14跳突肺癌患者提供了更多的治療可能。

藥明康德內容團隊：如何看待野生型TP53患者的預后（ORR）優于突變型TP53這一結果？

夏旸教授：關于共突變對靶向藥物療效的影響是一個重要的話題，在EGFR突變的非小細胞肺癌中，TP53突變會影響EGFR-TKI的療效。在我們團隊的EMBARCE研究中也看到對于TP53突變型合并METex14跳突的患者，整體的療效要差于野生型TP53。在解決共突變對靶向藥物治療影響方面，學術界從未停止過 探索的腳步，現在的嘗試更多集中在聯合策略。對于MET突變患者，也可以借鑒在EGFR突變患者中的成功經驗 ，要突破共突變的療效瓶頸，聯合是短期內最可行的策略 。現在有很多靶向MET的新選擇，比如說EGFR-MET雙抗，MET-ADC等，如果毒副作用 的問題可以解決，恰當的聯合大概率 是突破現有療效瓶頸的核心策略。

藥明康德內容團隊：治療第4周時，ctDNA被完全清除的患者ORR和中位PFS均高于其他患者，這對于臨床實踐有何參考價值？

夏旸教授：這是一個非常有趣的發現，我們團隊在EMBRACE研究中探索了恩沙替尼治療的生物標記物。通過監測了治療前和治療4周患者ctDNA的水平，發現基線ctDNA陽性、治療4周被清除的患者整體的療效是最好的，次之的是在基線和4周時ctDNA均為陰性的患者；相對來說，在第4周ctDNA無法清除的患者，從靶向治療中的獲益是有限的。這樣一個探索性終點給未來研發預測MET-TKI療效的生物標志物提供了新思路。

藥明康德內容團隊：關于EMBRACE試驗，您團隊后續計劃開展哪些研究？

夏旸教授：前期我們團隊主要關注了后線治療的患者，我們下一步工作的主要方向是探索恩沙替尼在MET變異患者的一線療效以及如何與現有Ia類MET-TKI進行序貫。一方面我們希望可以找到更高效低毒的前線治療策略，延長患者生存；另一方面，我們希望能找到基于現有MET-TKI最佳的序貫模式，從而為這類患者的治療提供多線選擇參考。

研究簡介

這是一項開放標簽、多中心、單臂臨床試驗，納入中國6家醫學中心的成人晚期/轉移性NSCLC成人患者31例。所有患者均符合以下要求：1）攜帶METex14且表皮生長因子受體（EGFR）/ALK/ C-ros肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶（ROS1）基因為野生型，既往未接受過MET-TKI治療；2）至少有一處可測量病灶；3）在接受至少一個周期的鉑類化療和/或免疫治療過程中發生疾病進展，或是不耐受標準化療方案；4）東部腫瘤協作組體能狀態（ECOG PS）評分≤2分；5）預計生存期≥3個月。

符合要求的患者將接受恩沙替尼治療（每日一次225 mg，連續治療28天為一個周期），直到患者出現疾病進展、發生不可接受的不良事件、患者決定退出研究、失訪或死亡事件。1例患者因隨訪不規律而退出研究，最終30例患者被納入本次分析。

中位隨訪時間為9.2個月。研究人員評估的ORR為53.3%（16/30）、DCR為86.7%（26/30）。所有患者中，80%的患者腫瘤縮小，平均腫瘤最大徑縮小33 %。 用藥后起效迅速，中位起效時間為0.93個月。截至2024年4月時，仍有5例達到疾病緩解且無病情進展的患者繼續接受治療。整體中位PFS為6.0個月（95%CI：3.0~8.8個月）、中位持續緩解時間（DoR）為7.9個月（95%CI：4.8~8.7個月）、中位OS為11.8個月（95%CI：7.1~16.5個月）。

此外，5例患者基線時存在腦轉移，其中4例治療后獲得部分緩解，中位PFS為9.5個月（95%CI：2.2~9.6個月）、DoR為8.5個月（95%CI：1.2~8.7個月）。 MET ex14常見的并發突變包括TP53、NF、MDM等。 研究發現，相比于野生型TP53患者61.9%的ORR，突變型TP53患者ORR更低（33.3%）。

▲恩沙替尼治療METex14跳突的NSCLC患者療效（圖片來源：參考文獻[1]）

研究人員進一步分析了循環腫瘤DNA（ctDNA）與治療結局的關聯。ctDNA是腫瘤細胞主動分泌或在腫瘤細胞凋亡或壞死的過程中釋放入循環系統的DNA片段，會攜帶來源于腫瘤細胞相關的遺傳學特征，如基因突變、擴增或重排等，可作為腫瘤篩查、治療效果評估、預后風險分層等重要指標。基線時，29例患者提供了血液樣本，15例患者檢測到攜帶有METex14跳突的ctDNA，其ORR和中位PFS分別為53.3%（8/15）和3.7個月，未檢測到的患者ORR和中位PFS分別為57.1%（8/14）和6.0個月，兩組間對比并無顯著差異（P=0.83）。

29例患者中，17例患者在治療第4周時提供了血液樣本用于分析，結果顯示，59%（10/17）患者ctDNA豐度下降，其中5例ctDNA被完全清除。基線ctDNA陽性、第4周時ctDNA陰性的患者ORR高達80%，基線和第4周時ctDNA均為陰性的患者ORR為42.9%，而基線和第4周時ctDNA均為陽性的患者ORR僅為20%。

▲ctDNA完全清除、ctDNA持續陰性和ctDNA持續陽性患者（自下而上）達到部分緩解（PR）、病情進展（PD）、病情穩定（SD）患者占比差異（圖片來源：參考文獻[1]）

這些患者的中位PFS與ORR結果類似，ctDNA完全清除、ctDNA持續陰性和ctDNA持續陽性患者的中位PFS分別為9.5個月、5.9個月和2.2個月。在第4周時達到ctDNA完全清除的患者中位PFS顯著高于其他患者（HR=0.28，95%CI：0.07~1.07，P=0.062）。

▲ctDNA完全清除（藍色虛線）、ctDNA持續陰性（紅色實線）和ctDNA持續陽性患者（藍色實線）中位PFS差異（圖片來源：參考文獻[1]）

安全性方面，30例患者均完成預設的治療，其中80%（24/30）的患者報告了藥物相關不良反應，主要為皮疹、丙氨酸轉氨酶升高、貧血、食欲減退等。在降低了患者用藥劑量或停藥后，所有患者出現的不良反應均改善或消退。

文章表示，這是據作者團隊所知的首個評估新型Ia型MET抑制劑恩沙替尼的2期臨床試驗。研究結果表明，在鉑類化療和/或免疫治療失敗的局部晚期或轉移性NSCLC患者而言，使用恩沙替尼后表現出具有希望的抗腫瘤活性和可控的安全性特征，有望成為METex14跳突NSCLC患者的治療新選擇。

專家簡介

李雯 教授

醫學博士，主任醫師，教授，博士生導師

★浙江大學求是特聘醫師

★Mayo Clinic博士后

★浙江大學呼吸疾病研究所所長

★浙江大學醫學院附屬第二醫院呼吸與危重癥醫學科主任

★浙江省醫學會呼吸系病分會主任委員

李雯教授從事呼吸疾病發病機制及防治研究30余年，在慢阻肺、哮喘、肺部感染、肺部腫瘤等研究中取得多項創新性成果。在全球期刊發表SCI論文百余篇，其中以第一/通訊作者（含共同）在AM J Resp Crit Care Med，Adv Sci，Eur Respir J，Thorax，Autophagy，Allergy，JBC等國際權威期刊發表SCI文章39篇。

夏旸副教授

副主任醫師、副教授、博士生導師

★中國醫師協會呼吸醫師分會青委

★中國臨床腫瘤學會（CSCO）青年委員及非小細胞肺癌專委會委員

★國際肺癌研究會（IASLC）臨床科學委員會委員

★浙江省醫學會呼吸病分會委員

夏旸副教授專注于肺癌的靶向及免疫治療領域，以第一/通訊作者（含共同）在Nat Rev Clin Oncol、Lancet Oncol、J Thorac Oncol、Cancer Commun、J Immunother Cancer、Cancer Lett、Hypertension等國際權威期刊發表研究論文50余篇。

樂秀寧教授

美國MD Anderson癌癥中心胸部/頭頸部腫瘤內科 終身副教授

★美國西南腫瘤協作組（SWOG）會員

★Cancer.Net（ASCO）咨詢專家

★國際知名臨床研究員和轉化研究員

樂秀寧教授在40多項臨床試驗中擔任主要研究者， 在N Engl J Med、Nature、Cancer Discov、J Clin Oncol、Cancer Cell等高影響力知名期刊上發表多達120篇肺癌相關論文。

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參考資料

[1] Yang Xia, Panwen Tian, Mo Zhou, et al. Ensartinib for advanced or metastatic non-small-cell lung cancer with MET exon 14 skipping mutations (EMBRACE): a multi-center, single-arm, phase 2 trial. February 12, 2025. DOI: 10.1016/j.eclinm.2025.103099

[2] Xia Y, Jin R, Li M, et al. Potent antitumor activity of ensartinib in MET exon 14 skipping-mutated non-small cell lung cancer. Cancer Lett. 2023 May 1;561:216140.

[3]中國抗癌協會腫瘤標志專業委員會,步宏,邢金良,等.ctDNA高通量測序臨床實踐專家共識(2022年版)[J].中國癌癥防治雜志, 2022(3)：14.

[4] 中國老年保健協會肺癌專業委員會. MET 14外顯子跳躍突變NSCLC靶向治療專家共識[J]. 中國肺癌雜志,2023,26(6):416-428. DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2023.102.19.

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