2025年2月28日，是第18個(gè)國際罕見病日。今年的主題“不止罕見”，呼吁全社會(huì)關(guān)注那些因發(fā)病率極低而被忽視的罕見病患者群體，不止罕見病本身的診療，不止罕見病患者的生存狀態(tài)，不止罕見病患者和家庭的悲憫與同情。在眾多罕見病中，腎臟罕見病因其復(fù)雜性和高致殘率，成為醫(yī)學(xué)界與患者家庭共同面臨的重大挑戰(zhàn)。腎臟罕見病有哪些？該如何識(shí)別和診治呢？東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院腎內(nèi)科主任張曉良教授、副主任王彬教授一一給出專業(yè)解答。

腎臟罕見病種類多，早期癥狀隱匿

《中國罕見病定義研究報(bào)告2021》首次提出將“新生兒發(fā)病率小于1/萬、患病率小于1/萬、患病人數(shù)小于14萬的疾病”列入罕見病。腎內(nèi)科主任張曉良教授介紹，我國《罕見病目錄》已納入207種疾病，其中約30種直接或間接累及腎臟損傷，包括法布雷病、非典型溶血性尿毒癥（aHUS）、鈣化防御、常染色體顯性腎小管間質(zhì)性腎病（ADTKD）、多囊腎病（ADPKD）、原發(fā)性高草酸尿癥（PH1）、Alport綜合征等。

這些疾病多與遺傳相關(guān)，約占73%，早期癥狀隱匿，誤診率高，患者往往在出現(xiàn)腎衰竭后才被確診。中大醫(yī)院腎內(nèi)科主任張曉良教授指出，了解這些疾病的早期表現(xiàn)，及時(shí)到專科就診以便早期確診，對(duì)于疾病的及時(shí)治療和改善預(yù)后尤為重要。

腎臟罕見病，注重早期識(shí)別與防治

法布雷病：

腎內(nèi)科副主任王彬教授介紹，法布雷病臨床癥狀大多會(huì)在兒童或青少年期開始出現(xiàn)，男性癥狀較重。該病的主要臨床表現(xiàn)為：手、腳發(fā)生間歇性的疼痛或感覺異常，疼痛通常在溫度較高或季節(jié)變化時(shí)出現(xiàn)，在運(yùn)動(dòng)后加劇；下腹、大腿、陰囊、外生殖器常出現(xiàn)紅色或紫黑色的血管角質(zhì)瘤。病變程度常隨年齡加重，患者的耳朵、口腔黏膜、結(jié)膜、指甲也可能出現(xiàn)病變。眼部渦狀角膜渾濁為該病的特有表現(xiàn)。該病中晚期會(huì)累積腎臟、心臟、腦血管等重要器官，導(dǎo)致嚴(yán)重的功能障礙。該病早期常被誤診為風(fēng)濕病、關(guān)節(jié)炎、生長疼痛或是心因性疼痛，甚至被認(rèn)為是患者裝病。對(duì)有家族史的個(gè)體進(jìn)行酶學(xué)和基因檢測可早期篩查出患者。

法布雷病治療方法有：酶替代療法可延緩疾病進(jìn)展。基因療法進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，有望實(shí)現(xiàn)“一針治愈”，此外多學(xué)科支持與對(duì)癥治療也非常重要。對(duì)高危人群，專家建議進(jìn)行家族基因篩查、育前遺傳咨詢等對(duì)該疾病的篩查、診斷、治療和預(yù)防是重要的手段。

Alport綜合征：

專家介紹，Alport綜合征臨床上多在青少年發(fā)病，早期多表現(xiàn)為鏡下血尿及蛋白尿。隨著疾病進(jìn)展可發(fā)生青少年期感音性神經(jīng)性耳聾、圓錐形晶狀體（眼異常）。

腎內(nèi)科副主任王彬教授表示，該病的診斷依靠基因檢測、腎活檢病理診斷（電鏡）以及聽力評(píng)估。目前主要以支持對(duì)癥治療如ACEI/ARB延緩腎病進(jìn)展，抗纖維化藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。需要注意的是，該病預(yù)后不良，男性多在30-40歲進(jìn)展至終末期腎病。對(duì)兒童期血尿、進(jìn)行性聽力下降合并視力異常者要注意及時(shí)就醫(yī)，必要時(shí)進(jìn)行基因檢測。避免近親結(jié)婚。

非典型溶血性尿毒癥：

專家介紹，非典型溶血性尿毒癥臨床上早期多表現(xiàn)為乏力、尿色加深、高血壓等不典型癥狀，典型臨床表現(xiàn)包括急性腎衰竭、血小板減少、溶血性貧血（黃疸、血紅蛋白尿）。該病多器官損害，進(jìn)展迅速，死亡率極高。診斷方面依賴補(bǔ)體相關(guān)基因檢測、ADAMTS13活性測定（排除TTP）、血小板減少及溶血證據(jù)。

非典型溶血性尿毒癥的治療方法主要有：特效藥物補(bǔ)體抑制劑（如依庫珠單抗）可顯著改善預(yù)后，快速控制病情；血漿置換、血液透析等支持對(duì)癥治療也很重要。該病預(yù)后較差，但是及時(shí)診斷并使用補(bǔ)體抑制劑可顯著改善腎功能，否則死亡率高達(dá)50%。

專家提醒，感染、妊娠、器官移植等都是非典型溶血性尿毒癥的重要誘發(fā)因素，因此，應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)該類人群發(fā)生非典型溶血性尿毒癥的早期識(shí)別能力，避免延誤病情。

原發(fā)性高草酸尿癥：

據(jù)介紹，原發(fā)性高草酸尿癥分為PH1（AGXT突變）、PH2（GRHPR突變）、PH3（HOGA1突變）三型。發(fā)病機(jī)制在于酶缺陷導(dǎo)致草酸生成過多，沉積于腎臟（結(jié)石、鈣化）及全身。早期常表現(xiàn)為嬰幼兒期反復(fù)發(fā)作的腎結(jié)石、血尿，晚期進(jìn)展到終末期腎衰竭、系統(tǒng)性草酸鹽沉積癥等。該病的診斷依靠基因檢測、尿草酸檢測、肝活檢（酶活性測定）等。

治療方法主要包括：水化、枸櫞酸鉀、肝腎聯(lián)合移植（PH1）；RNA干擾藥物L(fēng)umasiran（PH1）顯著降低尿草酸為主。預(yù)后方面，PH3較輕，PH1進(jìn)展快。治療進(jìn)展方面，新型特異性藥物L(fēng)umasiran已經(jīng)獲得美國FDA批準(zhǔn)，國內(nèi)已經(jīng)開展相應(yīng)基因治療臨床試驗(yàn)。

鈣化防御：

據(jù)了解，在中國開展的一項(xiàng)區(qū)域性流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)血液透析人群鈣化防御的患病率為 1.24%。鈣化防御診斷困難，進(jìn)展迅速，致殘、致死率高，目前尚無針對(duì)該病的特異性治療藥物，個(gè)別藥物如硫代硫酸鈉也僅為超說明書用藥。該病早期多表現(xiàn)為皮膚硬結(jié)、紫癜并伴有疼痛，中晚期皮膚缺血性潰瘍并迅速惡化，疼痛劇烈。影像學(xué)檢查表現(xiàn)為全身多發(fā)性小血管鈣化。皮膚活檢病理表現(xiàn)為微小動(dòng)脈中膜鈣化版內(nèi)膜增生和纖維化，血管狹窄、血栓形成、組織潰瘍壞死，常導(dǎo)致截肢、敗血癥甚至死亡。

專家表示，早期診斷是提高治愈率、改善預(yù)后的關(guān)鍵。應(yīng)重視非典型皮膚損害、充分運(yùn)用影像學(xué)新檢查技術(shù)和及時(shí)規(guī)范的皮膚活檢病理檢查是早期診斷鈣化防御的重要策略。東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院腎內(nèi)科張曉良教授團(tuán)隊(duì)，通過探索性研究，在國內(nèi)已初步建立了適合中國人群的鈣化防御早期診斷方案。中大醫(yī)院腎內(nèi)科首創(chuàng)“中大方案”，結(jié)合硫代硫酸鈉、抗凝及傷口管理等多學(xué)科手段，顯著提高患者的生存率。專家提醒，對(duì)終末期腎衰患者，做好慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨代謝紊亂的管理工作，控制鈣磷代謝紊亂，治療腎性骨病，避免長期透析患者的一系列高危因素。

常染色體顯性腎小管間質(zhì)腎病：

該疾病早期多表現(xiàn)為多尿、夜尿增多。晚期則易發(fā)生慢性腎功能不全，30-50歲進(jìn)展至終末期腎病、高尿酸血癥、痛風(fēng)等。基因檢測及腎活檢是重要診斷手段。

中大醫(yī)院腎內(nèi)科主任張曉良教授介紹，治療該疾病主要包括對(duì)癥支持（控制尿酸）、腎移植。多數(shù)患者在中年進(jìn)展至終末期腎病。治療研究進(jìn)展：2023年研究發(fā)現(xiàn)BRD4780通過靶向TMED9清除MUC1-fs，已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

“不止罕見”，中大醫(yī)院腎內(nèi)科在行動(dòng)

據(jù)悉，中大醫(yī)院腎內(nèi)科作為專注于腎臟罕見病診療的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，以多學(xué)科協(xié)作、精準(zhǔn)診療和前沿研究為核心，搭建多學(xué)科協(xié)作與精準(zhǔn)診療平臺(tái)，成立“疑難罕見腎病分子診斷與治療中心”。并且不斷提升診療能力，從精準(zhǔn)診斷到規(guī)范治療，科室近五年來已確診近百個(gè)遺傳性腎病家系，特別是研究創(chuàng)立了鈣化防御診療的“中大方案”并在國內(nèi)得到廣泛應(yīng)用。并且實(shí)現(xiàn)科研突破，從臨床問題到基礎(chǔ)研究。科室一直以來關(guān)注罕見腎臟病患者的治療，為疑難腎臟罕見病患者設(shè)立住院快速通道，提供快捷、高水平的多學(xué)科診療服務(wù)。此外，張曉良教授作為學(xué)科帶頭人，多次在中華醫(yī)學(xué)會(huì)罕見病學(xué)術(shù)年會(huì)分享“中大經(jīng)驗(yàn)”，為推動(dòng)全國罕見腎臟病診療規(guī)范化做出努力。

中大醫(yī)院腎內(nèi)科主任張曉良教授表示，腎臟罕見病的防治面臨多方面挑戰(zhàn)，在國家政策的大力支持下，需在未來的工作中加強(qiáng)多方合作，推廣基因測序和AI輔助診斷等技術(shù)創(chuàng)新；持續(xù)加強(qiáng)公眾教育，通過媒體宣傳提高疾病認(rèn)知，減少誤診；通過學(xué)術(shù)推廣不斷提升診療規(guī)范水平；加強(qiáng)國際協(xié)作，積極參與全球多中心研究，加速新藥研發(fā)，為患者點(diǎn)亮希望之光。（王倩 劉敏 程守勤）