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CTCs可用于NSCLC患者的預(yù)后及免疫治療反應(yīng)監(jiān)測(cè)。MLR可進(jìn)一步提高CTCs的預(yù)后價(jià)值，以進(jìn)一步指導(dǎo)治療。

肺癌是全球范圍內(nèi)死亡率最高的惡性腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的比例高達(dá)85%[1]。在過去十年中，盡管NSCLC的治療策略取得一定突破，但其總生存（OS）率依然不佳，致死的最主要原因是晚期疾病和轉(zhuǎn)移[2]。先前研究[3]已證實(shí)，循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）檢測(cè)作為一種簡(jiǎn)單、可靠且無創(chuàng)的新型診療手段，其結(jié)果不僅能有效預(yù)測(cè)患者預(yù)后，還可作為評(píng)估免疫治療療效的重要指標(biāo)。此外，一項(xiàng)回顧性研究[4]進(jìn)一步指出，炎癥相關(guān)指標(biāo)中的單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（MLR）與較差的生存獲益相關(guān)。基于以上背景，近期一項(xiàng)研究[5]進(jìn)一步探索了CTCs計(jì)數(shù)結(jié)合MLR對(duì)于提升NSCLC預(yù)后評(píng)估的價(jià)值，旨在為患者分層提供更精準(zhǔn)的指導(dǎo)。本文特此梳理研究主要內(nèi)容，供讀者參考。

研究方法

患者篩選

研究納入了河南省人民醫(yī)院2020年5月至2021年5月的60例NSCLC患者（男31例，女29例，中位年齡62歲，范圍35-80歲）。依據(jù)國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）第八版肺癌-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（TNM）分類標(biāo)準(zhǔn)確定疾病分期，并排除了既往5年內(nèi)患有其他惡性腫瘤或合并終末期肝病、腎病的患者。治療開始后每3個(gè)月隨訪一次，直至2023年7月。納入了以下臨床信息：CTCs計(jì)數(shù)、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及炎癥評(píng)分指標(biāo)。

CTCs檢測(cè)

治療后采集患者外周靜脈血樣本5.0mL，其中17例晚期NSCLC患者分別在免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療的第1個(gè)和第2個(gè)治療周期前也進(jìn)行了采樣，通過RNA原位雜交（ISH）技術(shù)和DAPI染色檢測(cè)CTCs。

炎癥評(píng)分指標(biāo)

炎癥評(píng)分指標(biāo)包括：中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、衍生中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（dNLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）、MLR及全身免疫炎癥指數(shù)（SII，中性粒細(xì)胞數(shù)×血小板數(shù)/淋巴細(xì)胞數(shù)）和全身炎癥反應(yīng)指數(shù)（SIRI，中性粒細(xì)胞數(shù)×單核細(xì)胞數(shù)/淋巴細(xì)胞數(shù)）。

數(shù)據(jù)分析

連續(xù)變量的組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；分類數(shù)據(jù)的比較采用Pearson卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。采用KM法分析生存曲線，log-rank檢驗(yàn)評(píng)估生存差異，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多變量分析。P<0.05表示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

研究結(jié)果

NSCLC患者的臨床特征與CTCs計(jì)數(shù)的相關(guān)性

12例I期患者的中位CTCs計(jì)數(shù)為3（范圍1-8），14例II期患者為4（范圍1-11），10例III期患者為10（范圍1-30），24例IV期患者為11（范圍4-30）。可見，III-IV期NSCLC患者的CTCs計(jì)數(shù)顯著高于I-II期患者（P<0.001）。此外，腫瘤≤5cm的患者的CTCs計(jì)數(shù)顯著低于腫瘤>5cm的患者（P=0.004）；有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC患者的CTCs計(jì)數(shù)差異顯著（P=0.002）；有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者CTCs計(jì)數(shù)差異亦顯著（P=0.002）。CTC計(jì)數(shù)與TNM分期（r=0.544）、腫瘤侵襲深度（r=0.376）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（r=0.399）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（r=0.410）均呈正相關(guān)，與年齡、性別、吸煙史和病理類型無顯著相關(guān)性。

表1 不同臨床特征的NSCLC患者的CTCs計(jì)數(shù)（n=60）

圖1 CTCs計(jì)數(shù)與TNM、T、N和M階段之間顯著正相關(guān)

CTCs計(jì)數(shù)和六項(xiàng)炎癥指標(biāo)與NSCLC患者預(yù)后的相關(guān)性

患者的中位隨訪時(shí)間為32個(gè)月（范圍2-36個(gè)月）。KM生存曲線顯示（圖2A，B），與CTCs計(jì)數(shù)≤7的患者相比，CTCs計(jì)數(shù)>7的患者中位總生存期（mOS）顯著更短（11.2m vs 未達(dá)到），中位無進(jìn)展生存期（mPFS）也顯著更短（6.1m vs 24.9m，P<0.001），疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加3.99倍（95%Cl 2.03-7.85，P<0.001），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加3.44倍（95%Cl 1.82-6.51，P<0.001）。

單變量分析顯示（圖2C-H），MLR較高的患者mOS顯著更短（13.9m vs 34.6m，P<0.001），mPFS也顯著更短（9.0m vs 未達(dá)到，P<0.001）；dNLR較高的患者預(yù)后較差（mOS：13.1m vs 28.8m，mPFS：9.0m vs 12.6m，P<0.001）；SIRI較高的患者生存預(yù)后較差（mOS：14.4m vs 29.4m，mPFS：9.0m vs 12.4m，P<0.001）；而NLR、SII和PLR與患者的OS和PFS獲益無顯著相關(guān)性。

圖2 基于CTCs和六項(xiàng)炎癥指標(biāo)的OS和PFS分析。

（A，B）CTCs；（C，D）MLR;（E，F(xiàn)）dNLR;（G，H）SIRI；（I，J）CTCs和MLR組合

多變量分析顯示（表2），CTCs計(jì)數(shù)（P<0.001）和MLR（P=0.01）均為OS和PFS的顯著影響因素，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.03）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（P<0.001）也與OS和PFS獨(dú)立相關(guān)。

表2 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

CTCs計(jì)數(shù)與MLR結(jié)合的預(yù)后價(jià)值提升

根據(jù)CTCs計(jì)數(shù)和MLR，將患者分為四個(gè)亞組，各組的mOS和mPFS如下：

• 第1組（n=17）：CTC計(jì)數(shù)≤7，MLR≤0.2，mOS未達(dá)到，mPFS未達(dá)到；

• 第2組（n=14）：CTC計(jì)數(shù)≤7，MLR>0.2，mOS為21.70m，mPFS為10.03m；

• 第3組（n=12）：CTC計(jì)數(shù)>7，MLR≤0.2，mOS為14.63m，mPFS為6.33m；

• 第4組（n=17）：CTC計(jì)數(shù)>7，MLR>0.2，mOS為8.87m，mPFS為4.23m。

與第1組相比，第2、3、4組患者的mOS和mPFS顯著更短（圖2I，J）。

單因素分析顯示（表3），CTCs與MLR的結(jié)合顯著提升了CTCs在NSCLC預(yù)后預(yù)測(cè)中的價(jià)值（P<0.001）。以第1組為參考，第2、3、4組患者的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加。

多因素分析進(jìn)一步證實(shí)（表3），CTCs聯(lián)合MLR是OS和PFS的獨(dú)立預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素。與低CTCs計(jì)數(shù)和低MLR的患者相比，高CTCs計(jì)數(shù)且高M(jìn)LR的患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加12.30倍，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加6.10倍；而高CTCs計(jì)數(shù)且低MLR患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加3.69倍，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加3.44倍。此外，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移也顯著增加了疾病死亡和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。

表3 CTCs結(jié)合MLR與患者OS或PFS之間相關(guān)性的單/多變量分析

晚期NSCLC中CTCs計(jì)數(shù)的變化與免疫治療療效的相關(guān)性

17例晚期NSCLC患者中，第2個(gè)周期前的CTCs計(jì)數(shù)（CTC1）和第1個(gè)免疫治療周期前（CTC0）相比，計(jì)數(shù)增加的患者更有可能出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PD），而計(jì)數(shù)減少的患者更有可能實(shí)現(xiàn)疾病控制（DC），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03），這表明在晚期NSCLC中CTCs計(jì)數(shù)的變化可作為免疫治療療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

表4 CTCs變化與ICI療效之間的相關(guān)性

研究結(jié)果

肺癌TNM分期雖可用于預(yù)測(cè)OS，但無法精準(zhǔn)反映預(yù)后。 然而，影像學(xué)檢查會(huì)增加患者的輻射暴露風(fēng)險(xiǎn)，侵入性檢查會(huì)增加患者的痛苦。 液體活檢因無創(chuàng)、便捷、可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)，展現(xiàn)出了廣闊的應(yīng)用前景，可用于預(yù)后評(píng)估及監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)。 其中，CTCs檢測(cè)已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于臨床。

該前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，CTCs計(jì)數(shù)與NSCLC的TNM分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均密切相關(guān)，提示CTCs計(jì)數(shù)可作為評(píng)估腫瘤分期和轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)之一。CTC計(jì)數(shù)>7是OS和PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明CTCs計(jì)數(shù)能夠非侵入性地預(yù)測(cè)NSCLC患者的預(yù)后。此外，對(duì)于晚期NSCLC患者而言，免疫治療前后CTCs計(jì)數(shù)的變化與PD和DC密切相關(guān)，可用于指導(dǎo)免疫療效評(píng)估，助力治療方案優(yōu)化以改善患者的生活質(zhì)量。該研究還發(fā)現(xiàn)，在六種炎癥評(píng)分指標(biāo)中，MLR對(duì)NSCLC患者的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值最高，MLR>0.2是OS和PFS的顯著危險(xiǎn)因素。多變量分析表明，在CTCs計(jì)數(shù)>7的患者中，較高的MLR與不良預(yù)后密切相關(guān)，可以較好預(yù)測(cè)患者的OS和PFS獲益情況。

綜上所述，CTCs計(jì)數(shù)與MLR的結(jié)合在評(píng)估晚期NSCLC患者的預(yù)后及指導(dǎo)治療策略方面展現(xiàn)出了一定的潛力，有助于對(duì)患者進(jìn)行分層管理，為個(gè)體化治療方案的制定提供了循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，有效支撐了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中以患者為中心的精準(zhǔn)醫(yī)療范式建設(shè)。

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參考文獻(xiàn)：

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