作者｜Bio-three

2024年5月16日，強生（Johnson & Johnson）公司宣布以8.5億美元現金收購Proteologix，并有可能支付額外的里程碑付款，轟動一時。彼時，Proteologix的研發管線中僅包括兩個雙抗，分別是PX128（IL-13/TSLP）和PX130（IL-13/IL-22），前者處于即將進入臨床的階段。

強生收購Proteologix新聞稿（強生官網）

近期Proteologix的PX128的PCT專利（WO2025049345）公開。這款天價交易的產品終于首次揭開面紗，業界也得以近距離觀察這款IL-13/TSLP雙抗。

PX128的TSLP抗體部分采用雜交瘤技術進行篩選，通過TSLP報告基因法得到了多種高親和力克隆，其中51B2基于和已上市的TSLP抗體Tezepelumab差異化的表位，而優選進行下一步人源化操作。

PX128的TSLP抗體表位檢測（WO2025049345）

人源化后TSLP抗體hz51B2-L3H9，對人源TSLP抗體的結合檢測達到Biacore的上限，檢測值為1.24 pM，對猴源TSLP結合能力為86.6 pM。

PX128的TSLP抗體親和力檢測（WO2025049345）

IL-13的抗體部分，改造來自Amgen的IL-13抗體專利US7585500（2005年11月申請），其對某一抗體的輕鏈CDR1區域進行了C34Y突變，形成了73P1的抗體，相較于改造前對人源IL-13和猴源IL-13的親和力都有一定提高。

PX128的IL-13抗體親和力檢測（WO2025049345）

IL-13的信號傳導方面，首先結合IL-13Rα1，然后IL-4Rα被招募形成三元復合物。基于IL-13的生物學功能，Proteologix將IL-13的抗體的表位分為兩類，第一類為同時阻斷IL-13Rα1和IL-13Rα2，第二類為阻斷IL-13和IL-4Rα形成三元復合物，后者被認為具有更好的臨床效果。

根據與上市的兩款IL-13抗體，比較IL-13的中和活性顯示，73P1和具有第二類表位的上市抗體Ab＃2具有類似的阻斷活性，意味73P1的表位為第二類。

PX128的IL-13抗體中和活性檢測（WO2025049345）

雙抗藥物的構建方面，Proteologix采用了多種形式，最終采用了非對稱的形式。重鏈部分采用knob in hole的結構防止錯配，TSLP抗體部分采用hole結構，IL-13抗體采用knob結構。同時為了防止輕鏈的錯配，采用了CH1/CL charge pair的方式，IL-13抗體的重輕鏈還進行了R2、JT11和JT7等不同形式的突變。

PX128的雙抗結構設計（WO2025049345）

體外的TSLP和IL-13報告基因活性檢測結果顯示，采用R2、JT11和JT7等不同形式的突變體均對于TSLP和IL-13具有中和活性，其中JT11的活性最優。

PX128的體外活性檢測（WO2025049345）

通過檢測人外周血單個核細胞（PBMCs）中IL-13誘導的CCL17產生水平結果顯示，PX128-JT11和PX128-JT7均表現出相似的皮摩爾水平強抑制作用，優于TSLP和IL-13聯用效果。

同時在使用LS突變進行半衰期延長的作用下，PX128-JT11和PX128-JT7表現出更持久的抑制作用，說明PK的延長有助于PD作用的改善。

PX128的體外活性檢測（WO2025049345）

基于以上的體外結果，進一步優選了PX128-JT11進行了食蟹猴中的藥代動力學測試，結果顯示PX128-JT11的半衰期達到了26天，顯著優于賽諾菲臨床階段的IL-13/TSLP雙抗lunsekimig，未來同樣在依從性方面具有優勢。

PX128食蟹猴中的藥代動力學檢測（WO2025049345）

強生作為自免領域的領航者，在傳統的類風濕性關節炎和銀屑病等自免領域具有深厚積淀，但增長已顯乏力，主要采用了聯合用藥的方式進行下一代療法的開發。面對特應性皮炎等新型自免領域的快速崛起，強生顯然需要瞄準更為創新的療法，這或許也是其出手收購Proteologix兩款臨床前雙抗的主要原因。

強生的自免藥物開發格局（強生官網）

另一方面，Proteologix面對下一代藥物開發的激烈競爭，選擇成熟的靶點進行迭代開發，同時在技術平臺上也沒有一味求新求炫，而是重點深入生物學的機制，運用成熟抗體工程技術，快速開發出具有競爭力的新藥，受到大型藥企的垂青，這也或將是biotech學習的典范。

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