*僅供醫(yī)學專業(yè)人士閱讀參考

讓OP患者獲益和風險比最大化！

撰文：藥聊齋.常怡勇

藥物假期（Drug Holiday）是指在長期藥物治療過程中，經醫(yī)生評估后暫停用藥一段時間，旨在減少藥物累積的副作用，同時重新評估繼續(xù)用藥的必要性。其核心目的是平衡藥物治療中的療效與安全性。

藥物假期最典型的案例就是雙膦酸鹽治療骨質疏松癥（OP）。雙膦酸鹽是治療OP的一線藥物，盡管用藥安全性已被證實，但長期使用可能出現一些潛在不良反應，包括非典型性股骨骨折（AFF）及雙膦酸鹽相關下頜骨壞死等，停藥后藥物治療作用一段時間內不會消失，因此許多中外指南[1-3]均推薦選擇藥物假期。

然而，如何在長期的抗OP治療中正確認識和準確運用藥物假期，保持患者已取得的抗OP療效、降低骨折發(fā)生率、減少藥物的可能不良反應？臨床醫(yī)生需要對患者進行個性化、全面的風險-獲益分析，做出合理的臨床決策。本文將對相關問題進行詳述，以供臨床參考。

一、雙膦酸鹽藥物假期的獲益

研究表明，雙膦酸鹽治療3~5年后，AFF的發(fā)生率會增加。接受5年以上治療的患者與不足5年的患者相比，AFF的相對風險（RR）為2.7。接受8~10年治療的患者與不足1年的患者相比，AFF的RR為63.5[4-5]。

AFF的絕對風險也類似，在不使用或很少使用雙膦酸鹽的人群中AFF發(fā)生率為0.3~0.7/10萬人年，在使用雙膦酸鹽6~8年的人群中為39~110/10萬人年，在使用雙膦酸鹽>8年的人群中為112~139/10萬人年[6]。

一項針對50歲以上正在接受雙膦酸鹽治療的女性的研究有類似的發(fā)現，AFF的發(fā)生率會隨著雙膦酸鹽使用時間的增加而增加，使用雙膦酸鹽3個月后AFF的發(fā)生率從0.7/10萬人年增加到131/10萬人年[7]。

這項針對50歲以上正在接受雙膦酸鹽治療的女性的研究還發(fā)現，AFF的發(fā)生率會隨著雙膦酸鹽停用時間的增加不斷下降。停用3~15個月AFF發(fā)生率為18.1/10萬人年；停用15個月以上AFF發(fā)生率為5/10萬人年[7]。

二、雙膦酸鹽藥物假期的風險

研究表明，對大多數患者來說，合理停用雙膦酸鹽可能不會顯著增加非椎體骨折的風險[8]。Adams等[9]的一項針對39,502例45歲以上接受了3年或3年以上雙膦酸鹽治療（幾乎所有人都使用阿侖膦酸鹽）且藥物依從性≥50%的女性的回顧性隊列研究發(fā)現，任何時長的藥物假期都沒有增加骨折的風險。

一項對12項評估了雙膦酸鹽藥物假期中骨折發(fā)生率的研究的meta分析同樣發(fā)現，對平均年齡69歲~75歲、藥物依從性50%~80%、使用口服和靜脈注射制劑在內任何一種雙膦酸鹽的絕經后女性，藥物治療超過3年、藥物假期超過2年時未觀察到顯著的骨折發(fā)生率的增加[10-11]。

然而在Curtis等[12]的研究中，與持續(xù)治療組相比，治療至少2年后（依從性≥66%）停止口服雙膦酸鹽組的髖部骨折風險增加，RR為1.2（95%CI 1.1~1.3）。在后來發(fā)表的另一項包括156,236例接受雙膦酸鹽（71.7%阿侖膦酸鹽，16.2%唑來膦酸鹽）治療至少3年且藥物依從性≥80%的女性的回顧性隊列研究中，仍發(fā)現進入藥物假期的患者（中位隨訪時間2.1年）髖部骨折的風險增加[13]。

大多數研究均顯示患者治療期間對藥物的高度依從性可能會降低藥物假期中發(fā)生骨折的風險。

三、藥物假期的時機、候選人群和時長

美國國家骨質疏松癥基金會（NOF）建議在接受3~5年的雙膦酸鹽治療后對OP患者進行綜合風險評估，特別要考慮身高變化、骨折史、骨密度（BMD）、椎體影像學評估、其他慢性疾病或正在使用的藥物，綜合決定是否可以進入藥物假期[14]。

美國骨骼與礦物質研究協(xié)會（ASBMR）同樣建議對于骨折風險低、髖關節(jié)BMD T值>-2的絕經后女性，在口服雙膦酸鹽治療5年后或靜脈雙膦酸鹽治療3年后進入藥物假期[15]。

英國國家OP指南小組（NOGG）建議對于年齡≥75歲、有髖部或椎體骨折史、在治療過程中發(fā)生骨折以及口服糖皮質激素的絕經后女性，在接受3~5年的雙膦酸鹽治療后繼續(xù)5年口服雙膦酸鹽或3年唑來膦酸鹽的治療[16]。

然而，當藥物假期超過2年時，臨床醫(yī)生應評估患者的骨轉換標志物（BTM）、BMD及跌倒風險，考慮進一步延長藥物假期會增加脆性骨折的風險[14]。臨床醫(yī)生及患者均需牢記雙膦酸鹽藥物假期不是藥物退休，OP是一種慢性進行性疾病，僅使用3~5年的雙膦酸鹽是無法治愈OP的，必須堅持長期、合理、規(guī)律的藥物治療。

四、中國指南的相關推薦[1]

口服雙膦酸鹽治療OP的患者，在藥物治療5年后，若骨折風險不高，可考慮進入藥物假期；若骨折風險仍高，則治療可適當延長至10年；對于極高骨折風險患者，可以酌情延長治療時間，然后再考慮是否進入藥物假期[17-18]。

對于靜脈輸注唑來膦酸，高骨折風險患者可治療3年，若骨折風險不高，可考慮進入藥物假期；若是極高骨折風險患者，可持續(xù)治療6年，再酌情考慮進入藥物假期[19-21]。

關于藥物假期，本指南[1]強調僅限于雙膦酸鹽類藥物，目的是降低頜骨壞死和（或）AFF的發(fā)生風險。但需要關注的一個誤區(qū)是，雙膦酸鹽的使用達到指南推薦療程后，此時并非所有患者都已經滿足了進入藥物假期的條件，停藥前需要先對患者進行充分的評估，同時滿足以下所有條件的患者，才可進入藥物假期：

1）治療期間無新發(fā)骨折；

2）無新的骨折風險因素；

3）無BMD顯著下降[與治療前基線相比，BMD降低未超過DXA測量的最小有意義變化值（LSC）]；

4）有嚴重脆性骨折史的患者尚需股骨頸T值>-2.5。

因此，不可機械性地不進行評估就冒然停藥。

同時，對于進入藥物假期的患者仍然需要定期隨訪，進入藥物假期不代表停止OP管理。處于藥物假期的患者，若骨折風險升高，建議結束藥物假期，重啟抗OP藥物治療，可以恢復使用雙膦酸鹽類藥物或改用其他抗OP藥物[22-23]。

五、強調及提示[21]

?強調2點誤區(qū)必須糾正：盡管OP治療的藥物假期在2010年就被提出，且已被多國OP診療指南廣泛引用，但目前許多醫(yī)生在內的很多人仍錯誤地理解，認為OP藥物治療3~5年即可停止，雙膦酸鹽治療如果超過3~5年后就會發(fā)生AFF和頜骨壞死等嚴重不良反應。很多醫(yī)生和患者在未評估骨折風險是否降低的前提下，就主動或被動地停止了抗OP治療。

還有一些醫(yī)生錯誤地將藥物假期這一概念盲目地延伸到所有的抗OP治療藥物中，如選擇性雌激素受體調節(jié)劑和狄諾塞麥等藥物，導致停藥后患者的BMD迅速下降而骨折風險顯著上升，前期已取得的臨床療效迅速消失甚至病情加重的嚴重局面。

?強調牢記禁忌證：藥物假期不適用于高齡、近期有脆性骨折史、髖部BMD T評分<-2.5 SD以及正在大劑量糖皮質激素使用的高骨折風險人群。

?提示未來研究方向：關于藥物假期還存在許多需要進一步研究探討的問題，如藥物假期的時間、監(jiān)測和評估；藥物假期的個性化管理方法；藥物暫停后骨折風險的變化；藥物假期結束的后續(xù)治療選擇等。另外，藥物假期的管理模式尚不清晰，所以不同研究得出的結果可能存在差異，這些都有待臨床進一步探討。

參考文獻：

[1] 中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.原發(fā)性骨質疏松癥診療指南（2022）[J].中國全科醫(yī)學，2023，26（14）：1671-1691.

[2] Eastell R，Rosen CJ，Black DM，et al. Pharmacological management of osteoporosis in postmenopausal women: an endocrine society clinical practice guideline[J].J Clin Endocrinol Metab，2019，104（5）：1595-1622. DOI: 10.1210/jc.2019-00221 .

[3] Qaseem A，Forciea MA，McLean RM，et al.Treatment of low bone density or osteoporosis to prevent fractures in men and women: a clinical practice guideline update from the American College of Physicians[J].Ann Intern Med，2017，166（11）：818-839. DOI: 10.7326/M15-1361 .

[4] Park-Wyllie LY，Mamdani MM，Juurlink DN，et al.Bisphosphonate use and the risk of subtrochanteric or femoral shaft fractures in older women [J].JAMA，2011，305：783-789.

[5] Dell RM，Adams AL，Greene DF，et al.Incidence of atypical nontraumatic diaphyseal fractures of the femur[J].J Bone Miner Res，2012，27：2544-2550.

[6] Bauer DC，AbrahamsenB.Bisphosphonate drug holidays in primary care: when and what to do next?[J].Curr Osteoporos Rep，2021，19：182-188.

[7] lack DM，Geiger EJ，Eastell R，et al.Atypical femur fracture risk versus fragility fracture prevention with Bisphosphonates [J].N Engl J Med，2020，383：743-753.

[8] Hayes KN，Winter EM，Cadarette SM，et al.Duration of bisphosphonate drug holidays in osteoporosis patients: a narrative review of the evidence and considerations for decision-making [J].J Clin Med，2021，10.

[9] Adams AL，Adams JL，Raebel MA，et al. Bisphosphonate drug holiday and fracture rsk: a populationbased cohort study [J].J Bone Miner Res，2018，33：1252-1259.

[10] Slling AS，Christensen DH，Darvalics B，et al.Fracture rates in patients discontinuing alendronate treatment in real life：a population-based cohort study[J].Osteoporos Int，2021，32：1103-1015.

[11] Pfeilschifter J，Steinebach I，Trampisch HJ，et al.Bisphosphonate drug holidays: Risk of fractures and mortality in a prospective cohort study [J].Bone，2020，138：115431.

[12] Curtis JR，Westfall AO，Cheng H，et al.Risk of hip fracture after bisphosphonate discontinuation: implications for a drug holiday[J].Osteoporos Int，2008，19：1613-1620.

[13] Curtis JR，Li Z，Arora T，et al.The impact of the duration of bisphosphonate drug holidays on hip fracture rates[J].Arthritis Rheumatol，2017， 69：suppl 10.

[14] Wang M，Wu YF，Girgis CM.Bisphosphonate drug holidays: evidence from clinical trials and real-world studies [J].JBMR Plus，2022，6：e10629.

[15] Adler RA，El-Hajj Fuleihan G，Bauer DC，et al.Managing osteoporosis in patients on long-term bisphosphonate treatment: report of a task force of the American Society for bone and mineral research[J].J Bone Miner Res，2016，31：1910.

[16] Marchand D，Loshak H.Duration of bisphosphonate treatment for patients with osteoporosis: a review of clinical effectiveness and guidelines[EB/OL].Ottawa（ON）：Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health，2019.

[17] BLACK D M，REID I R，CAULEY J A，et al. The effect of 6 versus 9 years of zoledronic acid treatment in osteoporosis: a randomized second extension to the HORIZONPivotal Fracture Trial （PFT）[J].J Bone Miner Res，2015，30（5）：934-944.

[18] BLACK D M，REID I R，BOONEN S，et al.The effect of 3 versus 6 years of zoledronic acid treatment of osteoporosis: a randomized extension to the HORIZON Pivotal Fracture Trial （PFT）[J]. J Bone Miner Res，2012，27（2）：243-254.

[19] WATTS N B，DIAB D L.Longterm use of bisphosphonates in osteoporosis[J].J Clin Endocrinol Metab，2010，95（4）：1555-1565.

[20] 林華，夏維波.雙膦酸鹽治療骨質疏松癥的依從性管理和藥物假期選擇[J].中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志，2020，13（2）：103-109.

[21] 林華，汪青.骨質疏松癥治療藥物假期的選擇與利弊[J].中華醫(yī)學雜志，2020，100（21）：1601-1604.

[22] COSMAN F, CRITTENDEN D B, ADACHI J D, et al. Romosozumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis[J].N Engl J Med，2016，375（16）：1532-1543.

[23] SIU A，ALLORE H，BROWN D，et al.National institutes of health pathways to prevention workshop: research gapsfor longterm drug therapies for osteoporotic fracture prevention[J].Ann Intern Med，2019，171（1）：51-57.

本文來源：醫(yī)學界內分泌頻道

責任編輯： 葉子

*"醫(yī)學界"力求所發(fā)表內容專業(yè)、可靠，但不對內容的準確性做出承諾；請相關各方在采用或以此作為決策依據時另行核查。