▎追溯

如果說6，7年前，小細胞肺癌，還是藥物治療的荒漠，如今已是藥滿為患，如早期的PD1抗體，PDL1抗體，還有稍晚的B7H3 ADC，CD3/DLL3雙抗，DLL3 ADC，還有化療，放療自然不必說，化療是否能夠被ADC替代也需要進一步的驗證，靶向DLL3核藥未來在臨床上一展風采，也未嘗不可。當然，研發人員對于小細胞肺癌的治療藥物迭代努力是無窮盡的。但如今涌現的這些療法，也提高了小細胞肺癌的治療閾值。

安羅替尼在2019年國家藥品監督管理局（NMPA）將其批準用于SCLC三線治療，其它一些VEGFR TKI抑制劑在小細胞肺癌領域也常被off-label使用，一些新療法的探索，放化療的聯用（可能會引發肺炎），都提高了小細胞肺癌的治療效果。

安羅替尼聯合鉑類及依托泊苷在ES-SCLC的一線治療中的數據也頗為驚艷，共納入35例可評估療效且既往未接受過系統治療的ES-SCLC患者（II期、單臂、單中心研究），全隊列的mPFS如下圖A所示，為8.02個月（95% CI：6.90 個月，9.66 個月）。全隊列的mOS如下圖B所示， 為 15.87 個月（95% CI：10.38 個月，18.89 個月），ORR為 85.71%（95% CI：69.74-95.19），DCR 為94.29%（95% CI：80.84-99.30），其中1例患者達到CR，29例患者達到PR。肝轉移組和腦轉移組中位PFS分別為7.33個月（95%CI：4.76～9.69）、7.34個月（95%CI：5.68～9.20）。最常見的 3-4 級 AE 是手足綜合征（17%）、粒細胞增多癥（17%）、口腔炎（14%）、高甘油三酯血癥（11%）、高膽固醇血癥（11%）以及惡心嘔吐（11%），未記錄 5 級 AE。

該數據也進一步證明了VEGF軸抑制劑藥物的對于小細胞肺癌的優異療效。

2025年3月28日，BioNTech公司在歐洲肺癌大會上展示了在研雙特異性抗體療法BNT327（又名PM8002）與化療聯用，一線治療廣泛期小細胞肺癌的2期臨床試驗數據。

數據顯示，BNT327與化療聯用，在中位隨訪時間為14.5個月時，達到97.9%的疾病控制率（DCR）和85.4%的確認客觀緩解率（ORR），未確認ORR為87.5%，48名患者至少接受過一次腫瘤評估，中位總生存期 (mOS) 尚未成熟，接受治療的患者中 72.7% 存活了一年。

在類似的 3 期試驗中， 45% 服用 Keytruda 加化療的 ES-SCLC 患者存活了一年。在另一項研究中，羅氏的 PD-L1 抑制劑 Tecentriq 及其 VEGF 阻斷劑Avastin 加化療，一年生存率為 56%。

而 Tecentriq聯合化療ORR為60%，中位OS12.3個月。

BNT327（又名PM8002）安全性數據，所有患者（50/50）均發生至少1次與BNT327和/或化療相關的TRAE，其中86%（43/50）的患者出現≥3級TRAE。中性粒細胞計數減少（90%）、貧血（80%）、白細胞計數減少（76%）、血小板計數減少（62%）。未報告治療相關死亡事件；6%（3/50）的患者因TRAE永久終止治療。特別關注的TRAE均為1~3級，無4~5級事件，包括高血壓、蛋白尿和各種形式的出血（鼻出血、胃出血、牙齦出血和腦室出血），發生率分別為26%（3級：16%）、52%（3級：14%）、6%（3級：0%）、2%（3級：2%）、4%（3級：0%）和2%（3級：0%）。免疫相關不良事件（irAE），發生率：42%（21/50）的患者出現任何級別irAE，10%（5/50）為≥3級。

小細胞肺癌數據，國內要優于國外，所以另一款藥的數據就比較重要AK112（ivonescimab ）與化療聯合用于一線 ES-SCLC 的 1b 期試驗顯示，ORR 為 80%。

所以后續有幾個看點，一個是全球性臨床數據，一個是三期數據，不可避免地要跟Tecentriq頭對頭，在全球性臨床試驗中。

所以現在的點就要看VEGF抗體能否提高OS。

BNT327，早期由普米斯開發，編號 PM8002。BioNTech在2023年11月與普米斯生物技術公司達成，獲得這款雙抗在全球（大中華區除外）的研發和商業化權益。2024年11月，BioNTech了普米斯生物技術公司，獲得了其全部管線和雙特異性抗體藥物開發平臺的全部權益。

架構采用2+2，靶向VEGF端用的是貝伐珠單抗的序列，靶向PD-L1端用的是納米抗體序列。專利為CN114106190A。

基于國內數據復宏漢霖的PD1抑制劑，也展現了不錯的數據。在亞洲人群中，斯魯利單抗-化療組的中位OS相較于安慰劑-化療組明顯延長（15.8個月vs 11.1個月；HR 0.61, 95% CI：0.48–0.77，p<0.001）。斯魯利單抗-化療組的3年OS率為26.4%（95% CI 20.80–32.20），為同類藥物已報道數據中最高；安慰劑-化療組為10.7%（95% CI 5.90–17.10）。IRRC評估的PFS方面，與安慰劑-化療組相比，斯魯利單抗-化療組中位PFS（6.1個月vs 4.3個月，HR 0.47, 95% CI：0.37–0.60，p<0.001）和中位緩解持續時間（6.9個月 vs 3.2個月，HR 0.48，95% CI：0.35–0.65，p<0.001）均呈現改善趨勢。

如今又有眾多的療法顯現，BNT327能否走出統計學意義，其實也并不是一件非常確定的事，還需要更多的等待。VEGF抑制劑的加入，無疑是起效的，但對于OS的加成有多少，還需要等待更多數據的公布。如果存在VEGF抑制劑，無論是小分子，還是抗體的后續用藥，可能都會影響最終的OS數據。

但不可否認的是，BNT327作為一個好的藥物提早到更前線的治療，對于患者，是一件有利的事情。即便最后存在各種情況，藥物沒有走出OS，也不能否認這個藥物的價值。一個藥物的上市，需要從多方面考慮。

回到文章的標題，BioNTech旗下PDL1/VEGF雙抗小細胞肺癌數據驚艷，ORR為87.5%，一線及后線治療格局是否會迎來改變？PD1抑制劑和PDL1抑制劑的挑戰一直存在，PDL1/VEGF雙抗和PD1/VEGF雙抗無疑對PD1抑制劑和PDL1的抑制劑單藥是一種挑戰，但因為有些適應癥是以OS的獲益來算，很多適應癥并未有統計學意義，至于小細胞肺癌還需要更多的數據等待。但不可否認是一種潛在的威脅。如果我是監管人員，我傾向獲批上市，從依從性角度，雙抗作為單個藥物占優，從經濟，生產和操作層面來看也優于兩個藥物的聯用。

后線涌現的B7H3 ADC，CD3/DLL3雙抗，并不會因為PDL1/VEGF雙抗和PD1/VEGF雙抗存在發生根本性的變化，而且存在聯用的可能。未來可能是DL1/VEGF雙抗和PD1/VEGF雙抗聯用ADC的時代，這也說不準。

當然除了PDL1/VEGF雙抗和PD1/VEGF雙抗，還有信達PD1/IL2的出現，打破PD1耐藥，成為潛在的下一代PD1藥物。這一切似乎又有了當年免疫治療繁榮的景象。這是好事。

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