卡介苗病是接種卡介苗（bacillus calmette- guerin， BCG）后可能出現(xiàn)的異常反應(yīng)，尤其在免疫缺陷兒童中較為常見。國家兒童醫(yī)學(xué)暨臨床研究中心出生免疫缺陷（inborn errors of immunity，IEI）聯(lián)盟制定了專家共識，旨在規(guī)范卡介苗病的診斷和治療。

共識指出，卡介苗病可分為局部感染、區(qū)域感染、遠(yuǎn)距離感染和播散性感染。診斷依據(jù)包括BCG接種史、臨床表現(xiàn)、病原學(xué)或病理證據(jù)。免疫功能評估對于遠(yuǎn)距離及播散性感染的患兒至關(guān)重要。治療方面，對于易感BCG的免疫缺陷患兒推薦預(yù)防性抗結(jié)核治療，而卡介苗病的IEI患兒需要長期抗結(jié)核治療。部分IEI疾病類型需要造血干細(xì)胞移植根治。該共識還強調(diào)了免疫治療的重要性，特別是對于干擾素-γ產(chǎn)生減少的孟德爾遺傳分枝桿菌易感性疾病。

結(jié)核病是全球傳染性疾病死亡的主要原因之一。我國是世界上30個高結(jié)核負(fù)擔(dān)國家之一，為了預(yù)防嬰幼兒結(jié)核性腦膜炎及播散性結(jié)核感染，我國也將BCG納入國家免疫規(guī)劃程序。

對于絕大多數(shù)兒童來說，接種BCG是無害的。然而由于BCG是減毒活疫苗，少數(shù)接種者，主要是出生免疫缺陷（inborn errors of immunity，IEI）患者，接種BCG會發(fā)生異常反應(yīng)，即卡介苗病，嚴(yán)重者可引起播散性感染甚至死亡。目前卡介苗病的患病率無明確流行病學(xué)數(shù)據(jù)。研究顯示，在一般人群中，因國家及地區(qū)的不同，播散性卡介苗病患病率為（1.56~4.29）/100萬。免疫功能低下者包括人免疫缺陷病毒（human immunodefic-iency virus， HIV）感染者和IEI患兒在接種疫苗后容易出現(xiàn)播散性感染，估計發(fā)病率為（2~34）/100萬。

臨床上對于如何管理卡介苗病患兒缺少規(guī)范的流程或路徑。國家兒童醫(yī)學(xué)暨臨床研究中心IEI聯(lián)盟（IEI.CHN）基于當(dāng)前證據(jù)結(jié)合臨床實踐制定《卡介苗病免疫評估及臨床管理專家共識》，旨在推動臨床更好地診治卡介苗病。本文依據(jù)該共識，為各位預(yù)防公衛(wèi)醫(yī)生梳理關(guān)鍵的推薦意見，幫助大家更好地認(rèn)識、診斷和處理卡介苗病。

一、精準(zhǔn)定義

區(qū)分 BCG 一般反應(yīng)與卡介苗病

BCG一般反應(yīng)：接種后的常見正?，F(xiàn)象

BCG 接種后，通常在 2 周左右，接種部位會出現(xiàn)紅腫浸潤，這是身體對疫苗的正常免疫反應(yīng)。之后，局部可能化膿，形成小潰瘍，多數(shù)情況下，8 - 12 周后會結(jié)痂，也就是我們常說的 “卡疤”。這一系列過程是接種 BCG 后的常見現(xiàn)象，一般不需要特殊處理，身體會自行恢復(fù)。這是人體免疫系統(tǒng)在識別和適應(yīng)疫苗抗原的過程，就像一場小小的 “練兵”，免疫系統(tǒng)通過與疫苗中的抗原接觸，學(xué)習(xí)如何識別和對抗結(jié)核分枝桿菌，為日后可能遇到的真正感染做好準(zhǔn)備。

卡介苗?。寒惓７磻?yīng)的界定與分類

當(dāng)接種 BCG 后出現(xiàn)異常情況，就可能是卡介苗病。它涵蓋了從局部到全身的多種感染表現(xiàn)。

• 局部感染

如果接種部位的局部潰瘍持續(xù)時間超過 4 個月，或者直徑大于 10mm，就屬于局部感染。這種情況相對較為常見，雖然看起來只是局部的問題，但也需要密切關(guān)注，因為持續(xù)不愈的潰瘍可能影響局部組織的正常功能，還可能增加繼發(fā)其他感染的風(fēng)險。

• 區(qū)域感染

主要表現(xiàn)為接種部位同側(cè)腋窩、鎖骨上、頸部淋巴結(jié)炎。判斷區(qū)域感染需要依據(jù)三個標(biāo)準(zhǔn)：

• 孤立的腋下、鎖骨上或頸部淋巴結(jié)腫大；

• 同側(cè)上臂有明確的接種史；

• 并且排除其他導(dǎo)致淋巴結(jié)炎的原因。

區(qū)域淋巴結(jié)是免疫系統(tǒng)的重要防線，當(dāng)卡介苗引發(fā)的免疫反應(yīng)超出正常范圍，就可能導(dǎo)致這些淋巴結(jié)腫大發(fā)炎。

• 遠(yuǎn)距離感染

感染部位出現(xiàn)在局部及區(qū)域淋巴結(jié)以外的其他部位，像肺、腦脊液、泌尿道、骨骼或皮膚等。其中，BCG 骨髓炎比較特殊，它的臨床表現(xiàn)往往比較隱匿，而且不具有特異性，病變常集中在長骨的骨骺或干骺端，特別是下肢。這就需要醫(yī)生提高警惕，對于有相關(guān)癥狀的患者，及時進行全面檢查，避免漏診。

• 播散性感染

這是最為嚴(yán)重的一種情況，遠(yuǎn)離疫苗接種區(qū)域以外，至少有2個不同器官系統(tǒng)受到累及，或者在血液、骨髓中檢測到感染跡象。播散性卡介苗病通常會伴有明顯的全身癥狀，比如反復(fù)發(fā)熱、體重減輕、貧血等，同時還常出現(xiàn)淋巴結(jié)炎和肝脾腫大。這種全身性的感染對患者的健康危害極大，需要及時、有效的治療。

二、關(guān)聯(lián)疾病

聚焦卡介苗病與免疫缺陷病

卡介苗病的發(fā)生，往往與某些免疫缺陷?。↖EI）密切相關(guān)。其中，以T 細(xì)胞功能及數(shù)量缺陷的聯(lián)合免疫缺陷?。–ID）、吞噬細(xì)胞呼吸爆發(fā)功能異常的慢性肉芽腫?。–GD）以及白介素（IL） - 12 / 干擾素（IFN） - γ 通路受損的孟德爾遺傳分枝桿菌易感性疾?。∕SMD）最為常見。

• CID 患者

這一群體由于T細(xì)胞功能和數(shù)量的缺陷，免疫系統(tǒng)的 “主力軍” 力量不足，無法有效地應(yīng)對卡介苗中的抗原，導(dǎo)致卡介苗在體內(nèi)過度繁殖，引發(fā)感染。就好比軍隊的核心戰(zhàn)斗力受損，面對敵人（卡介苗抗原）時無法組織起有效的防御。

• CGD 患者

這類型的患者，吞噬細(xì)胞呼吸爆發(fā)功能出現(xiàn)異常，吞噬細(xì)胞原本是免疫系統(tǒng)中的 “清道夫”，負(fù)責(zé)吞噬和消滅病原體。但在 CGD 患者體內(nèi)，吞噬細(xì)胞在吞噬卡介苗后，無法通過正常的呼吸爆發(fā)機制產(chǎn)生足夠的殺菌物質(zhì)，使得卡介苗能夠在細(xì)胞內(nèi)存活并繁殖，從而引發(fā)感染。

• MSMD 患者

這一類型患者則是因為 IL - 12/IFN - γ 通路受損，這條通路在免疫系統(tǒng)中起著重要的調(diào)節(jié)作用，它能夠激活免疫細(xì)胞，增強對病原體的抵抗力。當(dāng)這條通路出現(xiàn)問題時，免疫系統(tǒng)對卡介苗的反應(yīng)就會出現(xiàn)異常，增加了卡介苗病的發(fā)生風(fēng)險。

三、診斷要點

多維度確認(rèn)卡介苗病

直接證據(jù)：明確診斷的關(guān)鍵依據(jù)

• 接種史

患者必須有明確的 BCG 接種史，這是診斷卡介苗病的基礎(chǔ)。沒有接種過 BCG，自然也就不存在因接種 BCG 引發(fā)的疾病。

• 感染表現(xiàn)

出現(xiàn)卡介苗病相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，包括接種部位的異常、區(qū)域淋巴結(jié)的炎癥，以及其他組織器官的累及。這些癥狀是提示可能患有卡介苗病的重要線索，醫(yī)生需要詳細(xì)詢問患者的癥狀和病史，進行全面的體格檢查，不放過任何一個可能的感染跡象。

• 病原學(xué)/病理證據(jù)

臨床標(biāo)本培養(yǎng)出結(jié)核分枝桿菌或抗酸染色陽性，以及病理提示干酪樣壞死或肉芽腫形成，這是確診卡介苗病的重要依據(jù)。通過實驗室檢查，能夠直接找到病原體或者發(fā)現(xiàn)組織的病理變化，為診斷提供有力支持。

• BCG 鑒定

采用高通量測序或?qū)崟r熒光定量 PCR 鑒定結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群，同時經(jīng)基于 RD1、RD9 和 RD10 基因組缺失的 BCG 測定法進行明確。這些先進的檢測技術(shù)能夠準(zhǔn)確地鑒定出感染的病原體是否為卡介苗，提高診斷的準(zhǔn)確性。

滿足上述 4 條標(biāo)準(zhǔn)，就可以明確診斷卡介苗??；

滿足 1、2、3 三條標(biāo)準(zhǔn)為臨床診斷；

滿足 1、2 兩條標(biāo)準(zhǔn)則為臨床疑似診斷。

間接證據(jù)：輔助診斷的重要補充

除了直接證據(jù)，結(jié)核菌素純蛋白衍生物（PPD）試驗和IFN - γ 釋放試驗在卡介苗病的診斷中也具有間接診斷意義。然而，常用的 IFN - γ 釋放試驗，如結(jié)核感染 T 細(xì)胞斑點試驗（T - spot）和 QuantiFERON - TB（QFT）試驗所采用的刺激多肽 ESAT - 6、CFP - 10 和 TB7.7（p4）是人結(jié)核分枝桿菌的成分，對于卡介苗病的診斷價值有限。

特別是對于 T 細(xì)胞功能及數(shù)量缺陷以及 IL - 12/IFN - γ 通路受損的患者，如果發(fā)生卡介苗病，且伴有 IFN 異常減少，其 PPD 試驗可能出現(xiàn)假陰性。這就提醒我們，在診斷過程中，不能僅僅依賴這些間接證據(jù)，需要綜合考慮患者的具體情況，結(jié)合直接證據(jù)進行判斷。

四、免疫評估

深入了解患者免疫狀態(tài)

評估標(biāo)準(zhǔn)：確定需要評估免疫功能的患者

并非所有卡介苗病患者都需要進行全面的免疫功能評估，對于遠(yuǎn)距離及播散性 BCG 感染的患者，由于病情較為嚴(yán)重，且往往與免疫功能缺陷密切相關(guān)，因此有必要進行免疫功能評估。

對于局部或區(qū)域性感染的患者，如果出現(xiàn)感染病灶遷延不愈、持續(xù)發(fā)熱（>38℃ 2 周以上）、貧血（血紅蛋白 < 100g/L）、生命早期反復(fù)感染、機會性致病菌感染、反復(fù)皮膚或深部組織膿腫、慢性腹瀉、生長發(fā)育遲緩或體重減輕、IEI 家族史等情況，也需要進行免疫功能評估。

這些癥狀和情況提示患者的免疫功能可能存在異常，通過評估免疫功能，能夠更好地了解病情，制定個性化的治療方案。

評估內(nèi)容：多方面檢測免疫功能

• 常規(guī)免疫功能檢測

包括血常規(guī)、淋巴細(xì)胞亞群、免疫球蛋白、補體等。血常規(guī)可以反映白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板等的數(shù)量和形態(tài)，淋巴細(xì)胞亞群能夠了解不同類型淋巴細(xì)胞的比例和功能，免疫球蛋白和補體則是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，它們的水平變化可以反映免疫功能的狀態(tài)。

• 個體化免疫功能檢測

根據(jù)患者的具體情況，進行中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)功能、IL12RB/IFNGR 蛋白表達、IFN - γ 產(chǎn)生能力檢測等。這些檢測能夠更深入地了解患者免疫系統(tǒng)中特定環(huán)節(jié)的功能，為診斷和治療提供更精準(zhǔn)的依據(jù)。

• 基因檢測

對于高度懷疑存在免疫缺陷病的患者，基因檢測可以幫助確定是否存在相關(guān)基因突變，明確免疫缺陷的類型和原因。這對于制定針對性的治療方案，特別是對于一些遺傳性免疫缺陷病，具有重要意義。

五

治療策略綜合手段應(yīng)對卡介苗病

預(yù)防性治療：未雨綢繆，降低發(fā)病風(fēng)險

對于 BCG 易感的 IEI 患者，即使沒有出現(xiàn)臨床癥狀，也推薦使用利福平聯(lián)合異煙肼進行預(yù)防性治療，療程至少 3 個月。這就像是在疾病發(fā)生前筑起一道防線，通過藥物的作用，抑制卡介苗在體內(nèi)的繁殖，降低發(fā)病的風(fēng)險。對于那些已知存在免疫缺陷，又接種了 BCG 的患者，預(yù)防性治療是一種積極的干預(yù)措施，可以有效減少卡介苗病的發(fā)生。

抗結(jié)核治療：針對不同感染程度的方案選擇

一線治療方案：常用的一線治療方案是利福平、異煙肼、乙胺丁醇。對于局部及區(qū)域性感染，使用 2 種或 3 種抗結(jié)核藥物；對于遠(yuǎn)距離 / 播散性感染，由于病情更為嚴(yán)重，需要使用 3 種或以上藥物。治療療程要根據(jù)卡介苗病的感染程度來確定，MSMD 患者抗結(jié)核治療療程較長，通常大于 1.5 年。IEI 患者在進行造血干細(xì)胞移植（HSCT）后，抗結(jié)核藥物平均使用 12 個月，具體使用時間還要根據(jù)臨床效果和免疫重建情況進行調(diào)整。

二線治療方案：如果一線治療無效或患者不耐受，在結(jié)合臨床實際情況，并取得患者知情同意的基礎(chǔ)上，可以選擇二線藥物。常選用的藥物包括左氧氟沙星、莫西沙星、利奈唑胺、阿米卡星等。這些藥物在一線治療效果不佳時，可以作為替代選擇，繼續(xù)對抗感染。

免疫治療：重建免疫，對抗疾病根源

對于重癥聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID）、CGD 和部分 MSMD 患者，HSCT 是目前惟一根治手段。通過移植健康的造血干細(xì)胞，重建患者的免疫系統(tǒng)，使其能夠恢復(fù)正常的免疫功能，從而對抗卡介苗感染。

對于 IFN - γ 產(chǎn)生減少的 MSMD 患者，需要長期接受重組人干擾素（rhIFN - γ）治療和預(yù)防。rhIFN - γ 可以補充患者體內(nèi)缺乏的干擾素，增強免疫系統(tǒng)對病原體的抵抗力，幫助患者更好地控制感染。

外科治療：輔助手段，解決局部問題

在有效抗結(jié)核治療的前提下，如果患者出現(xiàn)局部膿腫，必要時可考慮外科治療。外科手段可以清除局部的膿腫，減輕炎癥反應(yīng)，促進傷口愈合。比如對于一些較大的膿腫，單純依靠藥物治療可能效果不佳，此時外科手術(shù)可以直接切除或引流膿腫，加速病情的恢復(fù)。

卡介苗病雖然相對少見，但一旦發(fā)生，對患者的健康影響較大。作為預(yù)防公衛(wèi)醫(yī)生，我們需要準(zhǔn)確把握這些推薦意見，在日常工作中加強對卡介苗接種后的監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)和診斷卡介苗病，根據(jù)患者的具體情況進行免疫評估和合理治療，為保障公眾健康貢獻自己的力量。

來源：Vaccine前研

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