近日，CROI 2025上發布了兩項關于可溶性gp120與HIV感染者免疫功能障礙的關系的研究。

研究的主要結論是，即使在抗逆轉錄病毒治療（ART）成功抑制病毒的情況下，HIV感染者體內仍然會殘留可溶性gp120（sgp120），它可能通過破壞免疫系統，尤其是影響CD4+T細胞的恢復，導致免疫功能障礙和慢性炎癥。

研究發現，抗體治療，特別是針對gp120與CD4受體結合的抗體，可能有助于減輕這種免疫損傷，從而改善患者的免疫功能和健康狀況。未來的治療可能不僅需要抑制病毒本身，還要關注這些病毒蛋白對免疫系統的長期影響。

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可溶性gp120

在2025年舊金山召開的CROI年會上，加拿大蒙特利爾大學的研究團隊展示了兩項圍繞HIV-1的可溶性gp120（sgp120）病毒蛋白的核心研究。

這些研究揭示，即使在抗逆轉錄病毒治療（ART）成功抑制病毒復制的情況下，sgp120依然能在HIV感染者體內持續存在，并可能導致免疫功能障礙和慢性炎癥。這些研究從基礎機制到潛在的干預策略，旨在為長期HIV感染者的健康恢復提供新突破。

HIV感染者體內的可溶性gp120（sgp120）是HIV病毒包膜蛋白gp120的一部分，通常是病毒從宿主細胞中釋放出來后形成的。

盡管抗逆轉錄病毒治療（ART）能夠有效抑制病毒復制，并使病毒載量降至不可檢測的水平，但sgp120依然可以在體內持續存在。原因是gp120蛋白會從病毒中分離出來，作為游離蛋白存在于體液中。

這種可溶性gp120會對免疫系統產生不利影響。具體來說，sgp120通過與CD4+ T細胞上的CD4受體結合，可能引起免疫細胞的損傷或死亡。

更重要的是，它可能激活免疫系統的旁觀細胞（非感染細胞），通過免疫反應（如抗體依賴性細胞毒作用，ADCC）導致這些細胞的清除。此外，sgp120還可能引起慢性炎癥反應，進一步加劇免疫功能障礙。

即使病毒復制被抑制，sgp120的持續存在可能會導致免疫系統的持續激活和損傷，從而阻礙CD4+ T細胞的恢復，導致免疫重建不完全，增加感染者發生慢性疾病（如心血管病、認知障礙等）的風險。

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gp120對CD4計數的影響

方法與設計

RESTART是一項由社區參與設計的隨機對照臨床研究，旨在評估福司他韋（fostemsavir）是否能通過靶向sgp120改善HIV感染者的免疫功能。該研究招募了150名病毒載量已被ART控制的HIV感染者，要求參與者年齡在40歲以上或感染時間超過25年，并且血漿中仍能檢測到sgp120。

所有參與者被隨機分為兩組：一組繼續標準ART治療，另一組則在此基礎上加用福司他韋（fostemsavir），治療期為兩年。

結果

體外實驗首先證實，福司他韋（fostemsavir）能有效阻止sgp120與CD4受體結合，進而保護未感染的CD4+T細胞不受免疫系統“誤傷”。這一機制為臨床研究提供了理論基礎。

RESTART研究通過定期監測CD4細胞計數、炎癥標志物水平，以及在研究起始與結束時進行的心臟CT掃描，全面評估福司他韋（fostemsavir）對免疫功能、慢性炎癥和心血管健康的影響。

研究結論與意義

RESTART研究是首個在病毒載量受控的HIV感染者中嘗試靶向病毒殘留蛋白sgp120以改善免疫功能的臨床研究。如果研究成功，福司他韋（fostemsavir）將為“免疫非重建”人群提供一種全新的治療選擇，并提示慢性炎癥的管理應超越單純的病毒抑制，更關注病毒相關蛋白的長期影響。

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CD4BS抗體與gp120毒性機制

方法與設計

研究者首先開展體外實驗，使用靶向gp120的CD4結合位點抗體（CD4BS抗體），觀察其是否能阻斷sgp120與CD4+T細胞的結合，并防止這些“旁觀者”細胞被HIV感染者血漿介導的抗體依賴性細胞毒作用（ADCC）所清除。

隨后，研究團隊在三個獨立的HIV隊列中招募了520名病毒受控的感染者，檢測其血漿中抗gp120ClusterA區域抗體（anti-clusterAAbs）和CD4BS抗體（anti-CD4BSAbs）的水平，并分析這兩類抗體與CD4+T細胞計數的關聯。

結果

體外實驗表明，CD4BS抗體能夠有效阻斷sgp120與CD4+T細胞的結合（p<0.0001），并顯著減少ADCC介導的細胞清除（p=0.0001）。使用帶有CD4BS抗體的HIV感染者血漿也展現出類似的保護作用（p=0.0089）。

在人群數據中，約16%（82/520）的感染者血漿中存在CD4BS抗體。總體來看，anti-clusterA抗體水平與CD4細胞計數呈負相關，且在缺乏CD4BS抗體的個體中，這種負相關更為顯著；而在擁有CD4BS抗體的個體中，該負相關性消失。

研究結論與意義

這項研究首次在人群層面證實了sgp120通過與未感染的CD4+T細胞結合并誘導其清除，進而導致免疫功能障礙，而CD4BS抗體能夠有效抵消這一過程。

這提示我們，除了病毒復制本身外，病毒殘留蛋白的受體結合能力也能驅動疾病進展。通過誘導或外源補充CD4BS抗體，有望成為應對免疫非重建的重要策略。

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總結

這兩項研究共同揭示了sgp120在病毒受控狀態下仍能引發免疫功能障礙的機制，并提出了兩條可行的干預路徑：

RESTART研究探索了福司他韋（fostemsavir）作為“附加療法”，能否逆轉sgp120引起的免疫損傷，并為免疫非重建人群提供新的治療方案；

CD4BS抗體研究從機制與人群數據層面證實，靶向sgp120-CD4結合的抗體能夠緩解這一毒性路徑，標志著一種新的免疫干預策略的提出。

這些發現不僅為HIV感染者的長期治療提供了新的方向，也強調了在傳統病毒抑制之外，更應關注病毒相關蛋白對宿主免疫系統的持續影響，開啟了“抗病毒之外的第二戰場”。

文章標題：352 – Impact of ART Initiation on HIV-1 Soluble gp120 Levels and CD4 Counts in PWH

362 – CD4-Binding Site Abs Modify the Negative Association Between Cluster A Abs and CD4 Count in PWH

信息來源：CROI 2025

編譯：松鼠哥