說到BTK抑制劑，強生的伊布替尼、AZ的阿卡替尼、百濟神州的澤布替尼以及諾誠健華的奧布替尼是繞不開的關鍵詞。

從其獲批適應癥來看，主要是用于治療多種B細胞淋巴瘤，其中澤布替尼憑借優(yōu)異的頭對頭臨床研究數(shù)據(jù)，確立了其BTK靶點的同類最佳地位，2023年全球銷售額達13億美元，緊接著一年后澤布替尼再次刷新記錄，2024年全年銷售額突破20億美元。

除了伊布替尼作為全球首款上市的一代BTK抑制劑，銷售逐漸下降之外，其他具有效果更優(yōu)的藥物靶向性與選擇性的二代BTK抑制劑阿卡替尼在2024年的銷售額同比增長24%，奧布替尼銷售收入也實現(xiàn)了49.1%的快速增長。

可以見得BTK雖作為一項老靶點，卻也憑借著在血液瘤患者中帶來的生存獲益，不斷散發(fā)著嶄新的生命力。

但實際上，BTK作為在B細胞表面受體等信號傳導通路中發(fā)揮重要作用的一項因子，不僅能夠通過持續(xù)激活下游AKT、ERK和NF-KB等通路，抑制惡性B淋巴細胞的凋亡，參與多種B細胞血液瘤的發(fā)生發(fā)展。同時其還能夠介導包括產(chǎn)生自身抗體、分泌多種促炎因子在內的疾病生理過程，從而在RAMS、SLE等多種自免疾病中發(fā)揮重要作用。

而隨著前幾日（3月25日），賽諾菲宣布其BTK抑制劑tolebrutinib用于治療非復發(fā)性繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化癥(nrSPMS)上市申請已獲FDA優(yōu)先審評，PDUFA日期為今年9月28日。而在這條消息隱藏的背后，則是BTK抑制劑即將跳出血液瘤賽道，開始在自免領域進行廝殺。

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BTK扎堆MS

作為僅次于腫瘤的第二大用藥市場，自免一直是藥企的必爭之地。數(shù)據(jù)顯示，全球在研的1330個自免靶點中，BTK以77 個新藥項目數(shù)量在自免領域排名第5。

圖源：Insight數(shù)據(jù)庫

其中多發(fā)性硬化癥（MS）市場則是BTK在自免領域競爭的主要戰(zhàn)場。

原因之一便是MS具有可觀的市場規(guī)模，據(jù)預測，全球MS患者總數(shù)至2025年將達324.47萬人（包括中國約5.44萬人），至2030年將達370.59萬人（包括中國約6.04萬人），到2030年全球MS藥物市場將增長235億美元到315億美元，而中國市場將從3億美元快速增長至21億美元。

患者群體基數(shù)大，加之治療周期長、患者治療意愿較高，也是既往幾款重磅炸彈的誕生之地。

賽諾菲的tolebrutinib則是在BTK治療MS中處于領跑的位置，其獨特之處在于具有良好的血腦屏障穿透能力，能夠直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內的小膠質細胞和B細胞，從而抑制神經(jīng)炎癥和脫髓鞘過程，這使得其具備治療多發(fā)性硬化癥的潛力。而tolebrutinib若成功獲批，則是成為首個且唯一能延緩nrSPMS患者殘疾累積的藥物。

除此之外，還有多家藥企圍繞BTK抑制劑在MS領域進行布局。

羅氏的Fenebrutinib是一種在研口服、可逆性和非共價BTK抑制劑，同時Fenebrutinib還是B細胞和小膠質細胞激活的雙重抑制劑，這種雙重抑制可能減少MS疾病活動和殘疾進展。

II期FENopta研究結果顯示，接受Fenebrutinib長達1年治療的復發(fā)性多發(fā)性硬化癥（RMS）患者保持非常低的疾病活動水平，并且殘疾狀況沒有進展。在OLE期間，96%的患者在1年內疾病無復發(fā)。

而在國內市場中，2024年8月，翰森制藥也以不超過7.29億元人民幣的價格，從廣州麓鵬制藥手中獲得了新一代BTK抑制劑LP-168。

值得注意的是LP-168作為一款小分子BTKi，其特點在于可通過共價鍵與野生型BTK抑制劑結合，不可逆抑制BTK的活性，當BTK C481位點發(fā)生突變后，又可以非共價的形式可逆性與BTK結合抑制后者的活性。目前，LP-168用于復發(fā)或難治性（R/R）非生發(fā)中心B細胞型（non-GCB）彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的適應癥，已被CDE納入突破性治療品種。

在自免領域，LP-168擬開發(fā)適應癥主要聚焦于多發(fā)性硬化癥（MS）和視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙（NMOSD）等自身免疫性疾病，在臨床前研究中已經(jīng)展現(xiàn)出良好的安全性和療效潛力。

02

差異化不停

具體來看，加上上文提到的tolebrutinib，截至目前全球已有3款自免BTK抑制劑申報上市，分別還有賽諾菲的Rilzabrutinib以及諾華的Remibrutinib

而在已打的火熱的MS領域，另行差異化也是必不可少的選擇。

其中賽諾菲手中的另一款BTK抑制劑Rilzabrutinib則將適應癥瞄準了免疫性血小板減少癥（ITP），目前在美國和歐盟接受監(jiān)管審查，F(xiàn)DA的PDUFA日期為今年8月29日。若其能夠獲得批準，將成為全球首款治療ITP的BTK抑制劑。

從機制上來看，Rilzabrutinib具有靶向B細胞和巨噬細胞的多種作用機制，一方面可以減少致病性自身抗體的產(chǎn)生，另一方面減少巨噬細胞介導的血小板破壞，這種雙重作用機制有望改善各種ITP并發(fā)癥。

另外，疊加Principia的TAILORED COVALENCY?技術，使得共價藥物可以同時嵌入靶蛋白上的兩個位點內，一個是真正需要靶向的位點（對接區(qū)域），一個是鄰近的位點（半胱氨酸結合元件），使得藥物不僅具有高度靶向性，而且不易與非靶分子產(chǎn)生相互作用。

TAILORED COVALENCY?技術

圖源：Principia Biopharma

諾華的Remibrutinib則選擇了慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）適應癥，其由各種因素導致皮膚、黏膜、血管發(fā)生暫時性炎癥充血和組織內水腫，是一種嚴重影響生活質量的自免疾病。在針對CSU的III期REMIX-1和REMIX-2兩項研究中，Remibrutinib均取得積極結果，達到所有主要終點和次要終點，或將成為近十年來首個新型CSU藥物。

隨著PDUFA日期臨近，標志著BTK抑制劑在自免領域開始進入收獲期，BTK靶點的“跨界”潛力或將重塑自免疾病治療格局。