近日，輝瑞公司宣布了一項重要決定：因在一期臨床試驗中發現了潛在的藥物誘導肝損傷病例，將終止其口服GLP-1受體激動劑Danuglipron的開發。這已是Danuglipron遭遇的第二次重大挫折，同時也是輝瑞公司肥胖癥治療業務所面臨的第三次重大打擊。

圖片來源：企業官網

在兩項一期劑量優化研究中，輝瑞對每日一次的Danuglipron制劑進行了測試。盡管研究成功達到了關鍵的藥代動力學目標，并確認了能夠在三期臨床試驗中提供競爭性療效和耐受性的配方與劑量，但試驗過程中也出現了肝損傷的跡象。

輝瑞在一名試驗參與者中觀察到潛在的藥物誘導肝損傷。雖然該患者在停止服用Danuglipron后肝損傷得到了解決，但這一事件促使輝瑞對其臨床數據進行了全面審查，并最終決定終止該藥物的開發。輝瑞表示，在超過1400名接受治療的患者中，肝酶升高的總體發生率與該類已獲批藥物一致。

輝瑞GLP-1藥物研發三連挫，核心資產折戟

事實上，這不是肝損傷第一次阻礙輝瑞的肥胖藥物研發計劃。2023年12月，由于在二期b臨床試驗中觀察到高比例的副作用（如惡心、嘔吐和腹瀉），輝瑞宣布放棄了每日兩次的Danuglipron配方，轉而采用每日一次的藥片。當時，受此消息影響，輝瑞公司股價應聲上漲。而Danuglipron的“復活賽”打了不到一年，最終還是以失敗告終。而在更早之前的2023年6月，輝瑞公司因患者出現“肝轉氨酶升高”而停止了另一種GLP-1藥物Lotiglipron的研發。

隨著Danuglipron開發的終止，輝瑞在GLP-1上三連跪，也標志著其在肥胖藥物領域的核心資產已不復存在。目前，僅剩下處于臨床2期開發階段的口服GIP類似物PF-07976016。與Danuglipron不同，PF-07976016并不模擬GLP-1激素，而是通過阻斷GIP受體（GIPR）的作用來發揮藥效，這為減肥藥領域提供了一種獨特的方法。

PF-07976016研發進度&臨床試驗信息

圖片來源：摩熵醫藥全球藥物研發數據庫

競爭對手借勢崛起，市場格局或迎重塑

輝瑞的挫折無疑為其他公司提供了市場機會。在輝瑞宣布終止Danuglipron開發后，Viking Therapeutics的股票應聲上漲了13%。有分析師認為，VK2735可能會給輝瑞一個“逆天改命” 的機會，讓輝瑞在肥胖癥治療領域不僅能重新站穩腳跟，還有望打破諾和諾德和禮來公司的雙寡頭壟斷局面，實現 “彎道超車”。

目前，Viking的二期VENTURE試驗已完成了280名參與者的入組工作，預計結果將于今年下半年公布。此外，Viking還計劃在2025年第二季度啟動VK2735皮下制劑的三期試驗。

除了Viking之外，其他擁有在研減肥藥物的公司如Altimmune、Structure Therapeutics、Metsera以及Terns Pharmaceuticals的股價也均有所上漲。其中，Structure Therapeutics正在推進其口服GLP-1藥物Aleniglipron的開發，預計II期數據將于2025年第四季度公布。

此外，Terns Pharmaceuticals正在啟動減肥藥TERN-601的II期研究，該藥物在耐受性方面表現出色，即使快速滴定劑量也未出現劑量中斷、減少或停用的情況。

輝瑞終止Danuglipron的開發，也為競爭對手提供了進入市場的契機。面對這一局面，輝瑞或許需要通過收購或合作等方式來重新確立其在肥胖藥物市場的地位。

口服小分子GLP-1研發加速，國內外藥企競相布局

相比之下，另外兩家巨頭的口服GLP-1藥物研發進展相對順利。禮來的GLP-1小分子口服藥Orforglipron計劃2025年遞交上市申請，諾和諾德的口服司美格魯肽預計2025年Q4啟動減重適應癥申報。

目前全球尚無任何一款口服小分子GLP-1產品獲批上市，但作為GLP-1可預見的未來發展趨勢，全球制藥企業無一不在加速布局。據摩熵醫藥數據統計，國內已有超過30家企業正在布局小分子GLP-1產品。

國內GLP-1藥物研發TOP10企業

圖片來源：摩熵醫藥全球藥物研發數據庫

其中，進度較快的有恒瑞醫藥的HRS-7535、聞泰醫藥的VCT220，處于臨床三期；華東醫藥的HDM1002、德睿智藥MDR-001，信立泰的SAL-0112、誠益生物的ECC-5004等，均處于臨床二期；此外，還有誠益生物的ECC-5004、銳格醫藥的RGT-075、碩迪生物的GSBR-1290、杭州先為達XW-014、杭州東寶紫星的THDBH110等也紛紛加入到這一領域的研發競爭中。

參考來源：

[1] 企業官網

[2] 摩熵醫藥（原藥融云）數據庫