在漫威宇宙中，毒液以「致命共生體」的形象深入人心，用超強(qiáng)的再生能力和力量改寫宿主命運(yùn)。而在現(xiàn)實(shí)世界的蔚藍(lán)深海里，正上演著真實(shí)的「毒液傳奇」—— 它們曾是令人生畏的「死亡觸手」，卻在科學(xué)家的解密中逐漸成為改寫醫(yī)學(xué)史的「生命密鑰」。

　　死亡倒計(jì)時：藏在貝殼里的神經(jīng)絞肉機(jī)

　　2010 年，17 歲的喬諾（Jono）在澳大利亞昆士蘭州的海灘撿起一枚五彩斑斕的錐形貝殼，在把這個「戰(zhàn)利品」發(fā)在社交媒體上后卻被緊急警告：「快扔掉！你手里握著死神！」

　　這個看似美麗的貝殼，正來源于地球頂級毒王織錦芋螺（Conus textile）。

　　圖源：Tiktok

　　昆士蘭博物館的 QMMO1689 號標(biāo)本，封存著人類與芋螺最慘痛的交集之一。

　　1935 年，查爾斯?加布特在澳大利亞海曼島撿拾貝殼時觸碰地紋芋螺后，經(jīng)歷了地獄般的毒發(fā)過程：

　　10 分鐘后，指尖麻木如電流游走；1 小時后，四肢肌力驟降，視線模糊如蒙霧；2 小時后，呼吸肌麻痹，在窒息中停止心跳。

　　尸檢顯示，他的神經(jīng)突觸被毒素精準(zhǔn)「封死」，如同被按下暫停鍵的精密鐘表。

　　QMMO1689 號標(biāo)本 （圖源：昆士蘭博物館）

　　毫秒級的致命刺殺

　　芋螺和它的同類，用毒液書寫了海洋世界最驚心動魄的生存史詩。芋螺是肉食性的，為了避免獵物逃脫演化出快速作用的類河豚毒素捕獵系統(tǒng)，堪稱生物界「超音速導(dǎo)彈」

　　芋螺的捕獵裝備堪稱進(jìn)化奇跡！

　　0.03 秒極速攻擊：伸縮吻部如彈簧槍般彈出空心毒牙，比響尾蛇的攻擊速度快 3 倍，瞬間穿透獵物皮膚；

　　毒液雞尾酒：200-300 種神經(jīng)毒素組成的「死亡配方」，地紋芋螺毒液的 LD50 僅為 0.012 mg/kg，1 毫克毒液足以殺死 8 個成年人；

　　精準(zhǔn)絞殺機(jī)制：α- 錐毒素鎖死神經(jīng)信號，ω- 錐毒素凍結(jié)肌肉收縮，δ- 錐毒素延長鈉通道開放保持興奮，三重打擊讓的獵物瞬間癱瘓。

　　芋螺在捕獵 圖源：PNAS

　　毒液實(shí)驗(yàn)室：從殺人武器到分子手術(shù)刀

　　當(dāng)科學(xué)家將顯微鏡對準(zhǔn)芋螺的致命毒素，意外發(fā)現(xiàn)它們竟是精準(zhǔn)的「分子手術(shù)刀」，每一種毒素都像定制的鑰匙，能打開特定的細(xì)胞鎖孔，這正是藥物開發(fā)的黃金模板。

　　芋螺毒素與人胰島素相似（圖源：Nature Chemical Biology）

　　2004 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了首個非阿片類鎮(zhèn)痛藥齊考諾肽（Ziconotide），其前體是僧袍芋螺毒液中的 ω-錐毒素 MVIIA。齊考諾肽不像嗎啡作用于阿片受體，而是精準(zhǔn)堵住神經(jīng)細(xì)胞的 N 型鈣通道，從源頭切斷痛覺信號。

　　臨床數(shù)據(jù)顯示，齊考諾肽鎮(zhèn)痛效果是嗎啡的 1000 倍，且使用齊考諾肽的患者成癮率僅為 0.3%，不到嗎啡的 1/20。

　　截至 2023 年，全球已有超過 20 萬慢性疼痛患者因此重獲新生。

　　齊考諾肽 （圖源：網(wǎng)絡(luò)）

　　研究揭示，地紋芋螺毒液中的 consomatin 毒素一方面能模擬生長抑素抑制胰高血糖素，另一方面激活胰島素受體加速糖代謝。

　　consomatin 毒素只對能夠調(diào)節(jié)胰高血糖素水平的蛋白存在靶效應(yīng)，但不會影響其他分子的水平。通過研究 consomatin，可以設(shè)計(jì)出調(diào)節(jié)內(nèi)分泌的藥物。

　　圖源：Nature Communications

　　海洋毒王聯(lián)盟：致命毒素?cái)U(kuò)張醫(yī)學(xué)版圖

　　芋螺并非唯一的「毒界白求恩」，藍(lán)環(huán)章魚、箱水母等毒王紛紛加入這場醫(yī)學(xué)革命，用毒液繪制醫(yī)藥新藍(lán)圖。

　　藍(lán)環(huán)章魚堪稱神經(jīng)系統(tǒng)的「納米手術(shù)刀」。

　　僅有巴掌大小的藍(lán)環(huán)章魚，體內(nèi)卻攜帶足以致命的河豚毒素（TTX）。這種毒素能精準(zhǔn)靶向電壓門控鈉通道，成為破解神經(jīng)疾病的關(guān)鍵鑰匙。在耐藥性癲癇治療中，TTX 通過阻斷異常放電的神經(jīng)元鈉通道，使患者發(fā)作頻率顯著下降 82%，為久治不愈的患者帶來曙光。

　　更令人稱奇的是，雄性藍(lán)環(huán)章魚在交配時會注射微量 TTX 短暫麻痹配偶，這一「溫柔毒吻」的生存策略，啟發(fā)科學(xué)家開發(fā)出時效可控的局部麻醉劑，徹底改變傳統(tǒng)麻醉的漫長恢復(fù)期。

　　雄性藍(lán)線章魚交配時騎在雌性章魚身上，將毒液注入其身體 圖源：Current Biology

　　箱水母則從從殺人水母到抗癌先鋒。

　　澳大利亞箱水母（Chironex fleckeri）的毒液具有極強(qiáng)的致命性，其毒素可在短時間內(nèi)導(dǎo)致中毒者死亡。

　　研究發(fā)現(xiàn)，這種毒液的毒性依賴于人體細(xì)胞膜上的 ATP2B1 蛋白，該蛋白在鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)中起關(guān)鍵作用。

　　當(dāng)毒液與 ATP2B1 結(jié)合后，會破壞細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)，引發(fā)全身性細(xì)胞功能障礙，最終導(dǎo)致心肺衰竭。若不及時救治，中毒者可能在 4 分鐘內(nèi)死亡。

　　箱水母留下的傷痕 圖源：網(wǎng)絡(luò)

　　矛盾的是，箱水母毒液中分離出的 CqTX 毒素展現(xiàn)出顯著的抗癌特性。實(shí)驗(yàn)表明，CqTX 能特異性誘導(dǎo)惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞（如人源 U251 和大鼠 C6 細(xì)胞）以及血管內(nèi)皮 ECV304 細(xì)胞發(fā)生程序性凋亡，而對正常細(xì)胞影響較小，這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)新型抗腫瘤藥物提供了可能。

　　圖源：Toxicon

　　此外，水母的再生能力還啟發(fā)了組織工程，這種機(jī)制可能用于傷口愈合和器官再生。東京大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，水母觸手能在 2～3 天內(nèi)再生，依賴于一種干細(xì)胞樣增殖細(xì)胞，通過形成胚基（芽基）啟動再生過程。

　　與常駐干細(xì)胞不同，這類細(xì)胞具有高效定向分化的能力，能快速生成功能所需細(xì)胞，避免了復(fù)雜的分化路徑。

　　圖源：BMC Biology

　　鱟的藍(lán)色血液拯救千萬生命。

　　鱟（hòu），又名馬蹄蟹。作為 4 億年演化的海洋「活化石」，鱟雖不似毒物榜上的致命物種，卻以其獨(dú)特的藍(lán)色血液為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)筑起了一道安全防線。

　　鱟的藍(lán)色血液 圖源：網(wǎng)絡(luò)

　　其血液中的鱟試劑（LAL，鱟血變形細(xì)胞溶解物）堪稱「細(xì)菌獵手」，具有超高的細(xì)菌內(nèi)毒素檢測靈敏度，可識別低至萬億分之一克（10-12 g）的微量毒素，成為全球醫(yī)療安全檢測的金標(biāo)準(zhǔn)。

　　每年約有 4000 萬次醫(yī)療檢測依賴鱟試劑，確保注射類藥物和植入式醫(yī)療設(shè)備的無菌安全。

　　然而，傳統(tǒng)活體采血方式導(dǎo)致野生鱟種群數(shù)量急劇下降。

　　中國藥典曾將鱟試劑列為細(xì)菌內(nèi)毒素檢測的首選方法。2020 年，中國藥典在《9251 細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則》中首次明確推薦重組 C 因子法作為替代方案。

　　鱟試劑 圖源：網(wǎng)絡(luò)

　　這一技術(shù)通過基因工程合成檢測蛋白，不僅減少對鱟的依賴，還能規(guī)避動物源性污染風(fēng)險(xiǎn)，代表未來檢測技術(shù)的發(fā)展方向。

　　敬畏與警示：在致命與救贖之間

　　1935 年查爾斯?加布特被芋螺毒殺的悲劇，與「毒液抗癌」的突破性實(shí)驗(yàn)，恰似科學(xué)探索的兩面鏡子：一面映照出自然的危險(xiǎn)，一面折射出人類的智慧。

　　如今，ToxVec、Toxify 等深度學(xué)習(xí)模型通過遷移學(xué)習(xí)和序列建模，可以精確進(jìn)行毒液肽分類與活性預(yù)測，篩選抗癌肽。毒液肽（如氯毒素）已被證明可穿透血腦屏障靶向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，其納米載體形式顯著提高療效，與 Tubastatin 的作用機(jī)制一致，毒液肽通過抑制腫瘤血管生成或直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)高抑制率。

　　從毒液到藥物的轉(zhuǎn)化，本質(zhì)上是對自然規(guī)律的解碼而非征服，而破解密碼的鑰匙，始終藏在對自然的敬畏與謙卑之中。自然界沒有絕對的毒藥，只有尚未破解的生命密碼。當(dāng)我們凝視深淵時，深淵也在凝視我們 —— 但正是這種危險(xiǎn)的凝視，推動著人類在生死邊界上，書寫出輝煌的醫(yī)學(xué)史詩。

　　題圖來源：圖蟲創(chuàng)意

　　參考資料：

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　　[3]Sun LK, Yoshii Y, Hyodo A, Tsurushima H, Saito A, Harakuni T, Li YP, Nozaki M, Morine N. Apoptosis induced by box jellyfish (Chiropsalmus quadrigatus) toxin in glioma and vascular endothelial cell lines. Toxicon. 2002 Apr;40(4):441-6. doi: 10.1016/s0041-0101(01)00231-8.

　　[4]https://doi.org/10.1186/s12915-019-0695-8

　　[5]https://doi.org/10.1271/bbb.66.97

　　[6]Jami, S., Deuis, J.R., Klasfauseweh, T. et al. Pain-causing stinging nettle toxins target TMEM233 to modulate NaV1.7 function. Nat Commun 14, 2442 (2023).

　　[7]通過核受體 RXRα 介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的天然異戊烯基氧雜蒽酮類成分的發(fā)現(xiàn)與構(gòu)效關(guān)系研究

　　[8]https://doi.org/10.1016/j.cub.2025.01.027

　　[9]https://doi.org/10.1073/pnas.1424435112

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