編者按：今日，禮來公司（Eli Lilly and Company）公布了其在研口服小分子胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑orforglipron的首個3期臨床試驗結果。數據顯示，該藥物在血糖控制、體重管理及安全性方面展現出與注射型GLP-1藥物相當的療效。具體而言，orforglipron可在不同劑量下將2型糖尿病成人患者的糖化血紅蛋白（A1C）平均降低1.3至1.6個百分點；在最高劑量組中，患者平均體重減輕達16.0磅（7.9%）。根據新聞稿，orforglipron是首個完成3期臨床試驗的口服小分子GLP-1受體激動劑，標志著GLP-1藥物開發的又一重要突破。在近年來蓬勃發展的GLP-1藥物研發熱潮中，藥明康德為多個候選藥物提供一體化研發支持，加速創新成果轉化。今年摩根大通醫療健康大會的報告指出，藥明康德賦能的臨床階段GLP-1項目已從13個增至20個，其中包括9個多肽類藥物和11個小分子藥物，積極推動新一代GLP-1療法更快惠及全球患者。今天這篇文章里，我們也將分享orforglipron的最新臨床結果。

Orforglipron是一種在研、每日一次的小分子（非肽類）口服GLP-1受體激動劑，可在全天任何時間服用，無需飲食或飲水方面的限制。Orforglipron 由中外制藥株式會社（ Chugai Pharmaceutical ）發現，并于 2018 年授權給禮來公司。中外與禮來聯合發表了該分子的前期藥理學研究數據。

ACHIEVE-1研究是一項為期40周的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床3期試驗，旨在評估orforglipron單藥治療（3 mg、12 mg和36 mg）相較于安慰劑，在2型糖尿病患者中（這些患者僅通過飲食和運動控制血糖效果不佳）所展現的療效與安全性。該試驗共入組559名受試者，并以1：1：1：1的比例將其隨機分配至3 mg、12 mg或36 mg劑量的orforglipron組，或安慰劑組。

分析顯示，在第40周時，orforglipron達到主要終點，即相較安慰劑顯著降低糖化血紅蛋白水平，平均從基線的8.0個百分點下降了1.3至1.6個百分點（采用療效估計量分析）。在關鍵次要終點方面，超過65%的患者在使用最高劑量orforglipron后，其A1C降至≤6.5個百分點，低于美國糖尿病協會（ADA）定義的糖尿病診斷閾值。此外，在另一關鍵次要終點中，接受最高劑量orforglipron治療的患者平均體重減輕16.0磅（7.9%），且患者在研究結束時尚未達到體重減輕平臺期。

▲ACHIEVE-1臨床3期試驗結果摘要（圖片來源：參考資料[1]）

根據治療方案估計量分析，所有劑量的orforglipron均顯著降低患者的A1C水平。在體重變化的關鍵次要終點方面，12 mg和36 mg劑量也帶來了統計學顯著的減重效果。

• A1C降低幅度：1.2%（3 mg）、1.5%（12 mg）、1.5%（36 mg）、0.4%（安慰劑）

• 體重減輕百分比：4.5%（3 mg）、5.8%（12 mg）、7.6%（36 mg）、1.7%（安慰劑）

• 體重減輕數值：4.2公斤（9.3磅；3 mg）、5.2公斤（11.5磅；12 mg）、7.2公斤（15.8磅；36 mg）、1.5公斤（3.4磅；安慰劑）

在ACHIEVE-1研究中，orforglipron的整體安全性特征與GLP-1類藥物的既有安全性一致。最常見的不良事件與胃腸道相關，且大多為輕度至中度。Orforglipron組（3 mg、12 mg和36 mg）的常見不良事件包括：腹瀉（19%、21%、26%，對比安慰劑9%）、惡心（13%、18%、16%，對比安慰劑2%）、消化不良（10%、20%、15%，對比安慰劑7%）、便秘（8%、17%、14%，對比安慰劑4%）和嘔吐（5%、7%、14%，對比安慰劑1%）。因不良事件導致的治療中斷的比例分別為6%（3 mg）、4%（12 mg）、8%（36 mg），對比安慰劑為1%。未觀察到肝臟安全性信號。

禮來公司董事長兼首席執行官David Ricks先生在新聞稿中表示，orforglipron作為一款每日一次、服用便捷的口服藥物，有望為全球患者提供新的治療選擇；一旦獲批，也將具備規模化生產與上市的能力。禮來公司表示，預計將在今年年底前向全球監管機構提交orforglipron用于體重管理的上市申請，而針對2型糖尿病治療的監管申請則預計在2026年進行。

圖片來源：123RF

目前，禮來正推進orforglipron的3期臨床研究，用于治療2型糖尿病以及治療患有與體重相關疾病的超重或肥胖成人的體重管理。同時，該藥也正在被評估用于治療伴有肥胖的成人阻塞性睡眠呼吸暫停和高血壓。其中，orforglipron的ACHIEVE全球3期臨床開發項目共納入超過6000名2型糖尿病患者，涵蓋五項全球注冊性試驗。該項目于2023年啟動，相關結果預計將于今年及2026年陸續公布。

GLP-1受體激動劑通過模擬天然GLP-1的作用，幫助調節2型糖尿病患者的血糖水平。相比天然激素，這類藥物具有更長的作用時間，可實現全天持續控糖。多年來，GLP-1激動劑不僅在改善血糖控制方面表現優異，還在降低心血管事件風險和促進體重減輕方面展現出顯著療效。2023年，知名學術期刊《科學》將GLP-1激動劑評為“年度科學突破”（Science’s 2023 Breakthrough of the Year），這一評選凸顯了其在肥胖治療和公共衛生領域的重要意義。

隨著今日禮來口服小分子GLP-1激動劑orforglipron公布3期臨床的積極結果，業界對該領域的發展前景更加期待。未來，我們希望看到更多兼具療效與便利性的創新藥物問世，造福全球眾多代謝類疾病患者。

參考資料：

[1] Lilly's oral GLP-1, orforglipron, demonstrated statistically significant efficacy results and a safety profile consistent with injectable GLP-1 medicines in successful Phase 3 trial. Retrieved April 17, 2025 from https://www.prnewswire.com/news-releases/lillys-oral-glp-1-orforglipron-demonstrated-statistically-significant-efficacy-results-and-a-safety-profile-consistent-with-injectable-glp-1-medicines-in-successful-phase-3-trial-302430985.html

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