破骨細(xì)胞的過(guò)度分化或活化是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(PMOP)的關(guān)鍵致病因素。N4-乙酰胞苷(ac4C)修飾是由Nat10催化的,這是一種與多種疾病相關(guān)的新型轉(zhuǎn)錄后mRNA修飾。然而,其對(duì)PMOP中破骨細(xì)胞活化的調(diào)控作用仍不明確。

2025年4月7日,南方醫(yī)科大學(xué)張忠民和王志章共同通訊在PNAS(IF=9.4)在線發(fā)表題為“Nat10-mediated N4-acetylcytidine modification enhances Nfatc1 translation to exacerbate osteoclastogenesis in postmenopausal osteoporosis”的研究論文。該研究初步觀察到,Nat10介導(dǎo)的ac4C與單核細(xì)胞的破骨細(xì)胞分化和PMOP中的低骨量呈正相關(guān)。

單核細(xì)胞中特異性敲除Nat10或使用Nat10抑制劑remodelin,可通過(guò)下調(diào)破骨細(xì)胞分化來(lái)緩解卵巢切除(OVX)誘導(dǎo)的骨質(zhì)流失。從機(jī)制上講,表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析揭示,活化T細(xì)胞核因子細(xì)胞質(zhì)1(Nfatc1)是破骨細(xì)胞分化過(guò)程中ac4C修飾的關(guān)鍵下游靶點(diǎn)。隨后的翻譯組學(xué)結(jié)果表明,Nat10介導(dǎo)的ac4C提高了Nfatc1的翻譯效率(TE),從而誘導(dǎo)Nfatc1表達(dá)并促進(jìn)破骨細(xì)胞成熟。綜上所述,這些發(fā)現(xiàn)從RNA修飾的新領(lǐng)域揭示了Nat10在破骨細(xì)胞分化和PMOP中的促進(jìn)作用,并提示Nat10可成為預(yù)防PMOP骨質(zhì)流失的表觀遺傳治療靶點(diǎn)。

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(PMOP)是一種代謝性骨病,其特征為骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)惡化和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加,這主要是由于女性絕經(jīng)后雌激素水平下降所致。先前的研究表明,絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥的患病率顯著高于男性。由PMOP引起的脆性骨折極為常見(jiàn),值得注意的是,約三分之一的65歲以上女性會(huì)發(fā)生髖部骨折。破骨細(xì)胞活化是PMOP的關(guān)鍵致病因素。然而,目前可用的骨吸收抑制劑,如雙膦酸鹽和地舒單抗,無(wú)法滿足骨骼健康的長(zhǎng)期需求,并可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。因此,有必要從新的角度探討破骨細(xì)胞分化的機(jī)制,以開(kāi)發(fā)針對(duì)PMOP的新型抗骨吸收策略。

最新研究表明,表觀遺傳而非遺傳因素在很大程度上決定了PMOP的發(fā)病。異常的表觀遺傳修飾,如DNA甲基化和組蛋白修飾,對(duì)PMOP的進(jìn)展至關(guān)重要。然而,表觀遺傳繼承的可逆性意味著逆轉(zhuǎn)異常修飾可能為治療PMOP帶來(lái)新的機(jī)會(huì)。盡管已有報(bào)道針對(duì)PMOP的表觀遺傳治療靶點(diǎn),但尚未達(dá)到理想療效,因此需要進(jìn)一步的探索和發(fā)現(xiàn)。

重塑蛋白通過(guò)抑制破骨細(xì)胞生成來(lái)防止OVX誘導(dǎo)的骨質(zhì)流失(圖片源自PNAS)

作為RNA表觀遺傳學(xué)的最前沿領(lǐng)域,mRNA修飾在真核生物基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。最近被認(rèn)識(shí)到的mRNA乙酰化修飾,即N4-乙酰胞苷(ac4C),可調(diào)節(jié)多種疾病,包括炎癥、代謝性疾病和癌癥。N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶10(Nat10)是哺乳動(dòng)物中唯一已知的ac4C寫(xiě)入酶,可催化mRNA中胞苷殘基的乙酰化。新興證據(jù)表明,Nat10可能與間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化和炎癥性骨丟失的發(fā)展有關(guān)。然而,Nat10介導(dǎo)的ac4C是否通過(guò)調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化參與PMOP的進(jìn)展仍是一個(gè)待研究的領(lǐng)域。

在本研究中,作者發(fā)現(xiàn)Nat10介導(dǎo)的ac4C修飾通過(guò)調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化促進(jìn)了去卵巢(OVX)小鼠和PMOP女性的骨丟失。高通量acRIP-seq(乙酰化RNA免疫沉淀測(cè)序)和acChem-seq(基于NaBH4的ac4C化學(xué)測(cè)序)揭示,活化T細(xì)胞核因子1(Nfatc1)的ac4C修飾在調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化中起著關(guān)鍵作用。此外,Ribo-seq(核糖體分析測(cè)序)和RNA-seq表明,Nat10介導(dǎo)的ac4C提高了Nfatc1的翻譯效率(TE),最終增加了Nfatc1的表達(dá)和隨后的破骨細(xì)胞成熟,從而促進(jìn)OVX誘導(dǎo)的骨丟失。上述發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了將Nat10作為針對(duì)PMOP骨吸收的有希望的表觀遺傳治療策略的潛力。

https://doi.org/10.1073/pnas.2423991122