Z構象核酸（Z-form nuclei acid,Z-NA）作為一種獨特的左手螺旋結構，其堿基對呈現交替的順式和反式構象，導致糖-磷酸骨架呈現特征性的"之字形"排列。這種特殊的空間構象賦予Z-NA與常規的B-DNA和A-RNA顯著不同的理化性質。Z-DNA的發現可追溯至1979年，美國著名生物物理學家 Alexander Rich在高鹽溶液中的研究【1】。高濃度陽離子能夠有效中和磷酸骨架的負電荷，降低分子間的靜電排斥力，從而促進B-DNA向Z-DNA的構象轉變。在細胞中，DNA在復制和轉錄過程中形成的負超螺旋狀態，可在局部解旋區域瞬時形成Z-DNA構象。然而，由于對其生物學功能的認知有限，Z構象核酸很長時間被科學界認為是一種無顯著生物學意義的構象變化。這一認知限制了Z-NA研究的深入發展，直至近年才在細胞應激和免疫調控等領域取得突破性進展。

2020年，莫瑋課題組（詳見BioArt報道：）【2】與Balachandran課題組（詳見BioArt報道：）【3】以及Pasparakis課題組（詳見BioArt報道：）【4】同期揭示了哺乳動物細胞中Z-RNA的存在及其在感染免疫和自身免疫性疾病中的關鍵病理作用。

此后， Z-RNA與Z-DNA的生物學功能研究取得了一系列突破性進展。Z構象核酸的生物學功能主要通過其唯一的模式識別受體ZBP1實現：ZBP1通過其N端Zα結構域識別并結合Z-NA，隨后通過RHIM（RIP homotypic interaction motif）結構域募集具有同源結構域的蛋白RIPK3或RIPK1，從而啟動炎癥或細胞死亡信號通路的活化。楊章華/莫瑋團隊（第一作者為蔡治煜博士）率先鑒定出ZBP1的一個短形式異構體（ZBP1 short），其獨特地僅包含Zα結構域。研究發現，ZBP1 short可通過競爭性結合Z構象核酸，阻斷ZBP1與其的相互作用，從而抑制Z構象核酸-ZBP1-RIPK信號軸的活化，減輕Z構象核酸介導的病理損傷【5】。

2025年4月22日，浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院/基礎醫學院免疫系/良渚實驗室的莫瑋/楊章華團隊在Molecular Cell上發表了題為

ZBP1 Senses Splicing Aberration through Z-RNA to Promote Cell Death

這一發現揭示出Z構象核酸作為細胞感知基本生命活動紊亂的關鍵警示器的分子機制。mRNA剪接（splicing）是真核生物基因表達調控的核心環節。在正常的細胞生理條件下，mRNA剪切過程中產生的Z-RNA作為中間產物會被代謝清除；然而當細胞遭遇不可逆的mRNA剪切障礙時，Z-RNA會在細胞內異常累積，進而觸發程序性細胞死亡。這一發現更新了學術界對細胞死亡機制的認知框架。傳統觀點認為，當轉錄、翻譯等基本生物學進程被不可逆抑制后，細胞會以被動方式等待mRNA和蛋白質耗盡而衰竭、死亡。然而該研究表明，細胞實際上可通過Z構象核酸的累積主動啟動程序性死亡過程，這為深入理解細胞死亡調控機制，以及核酸穩態監督機制提供了新的理論視角。

楊章華研究員為該論文第一作者兼共同通訊作者；吳璞琦博士為共同第一作者；蔡治煜博士后為共同通訊作者；莫瑋教授為最后通訊作者。

莫瑋/楊章華團隊近年的工作圍繞左旋核酸的產生、感應和調控，致力于探究Z構象核酸的生理、病理功能，相關成果發表于Nature （2020）、Neuron（2023）、Molecular Cell（2025）等雜志。誠邀具有生物化學、分子細胞生物學、免疫學等背景的優秀人才加入，共同致力于細胞死亡、神經退變、自身免疫以及腫瘤免疫的研究；崗位包括博士研究生，博士后，科研助理以及特聘研究員。詳見：https://person.zju.edu.cn/WeiMo#976573。如有興趣，請投遞簡歷。

簡歷投遞（ 有意者請將個人簡歷等材料發至 ）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或掃描二維碼投遞簡歷

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.03.023

制版人： 十一

參考文獻

1Crawford, J. L. et al. The tetramer d(CpGpCpG) crystallizes as a left-handed double helix.Proc Natl Acad Sci U S A77, 4016-4020 (1980). https://doi.org/10.1073/pnas.77.7.4016

2Wang, R. et al. Gut stem cell necroptosis by genome instability triggers bowel inflammation.Nature580, 386-390 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2127-x

3Zhang, T. et al. Influenza Virus Z-RNAs Induce ZBP1-Mediated Necroptosis.Cell180, 1115-1129.e1113 (2020). https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.050

4Jiao, H. et al. Z-nucleic-acid sensing triggers ZBP1-dependent necroptosis and inflammation.Nature580, 391-395 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2129-8

5Cai, Z. Y. et al. A ZBP1 isoform blocks ZBP1-mediated cell death.Cell Rep43, 114221 (2024). https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114221

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