題圖 | Pixabay

急性心肌梗死是全球主要的致殘致死原因之一，其發(fā)生率與損傷程度具有明顯晝夜節(jié)律：清晨6點(diǎn)至中午12點(diǎn)為高發(fā)期，常伴隨更廣泛的心肌梗死及更差的預(yù)后，但其機(jī)制長(zhǎng)期未明。

生物鐘是生物體為適應(yīng)晝夜環(huán)境變化、維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)而進(jìn)化出的核心調(diào)控系統(tǒng)，通過(guò)BMAL1調(diào)控包括心血管功能在內(nèi)的多種節(jié)律性過(guò)程。而HIF2A 是心肌缺血應(yīng)答的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，維持細(xì)胞氧穩(wěn)態(tài)平衡。盡管二者同屬 bHLH-PAS 蛋白家族，其在晝夜節(jié)律性心肌損傷中的協(xié)同作用尚未被揭示。

2025年4月23日，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院阮溦等研究人員在"Nature"期刊上發(fā)表了一篇題為" BMAL1–HIF2A heterodimer modulates circadian variations of myocardial injury "的研究論文。

研究首次發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律核心轉(zhuǎn)錄因子BMAL1與缺氧誘導(dǎo)因子HIF2A在缺血心肌中形成異源二聚體，揭示了“生物鐘–缺氧信號(hào)”之間的關(guān)鍵互作機(jī)制，明確其為心肌損傷晝夜節(jié)律差異的分子基礎(chǔ)。

該發(fā)現(xiàn)為基于生物鐘的缺血性心臟病精準(zhǔn)治療提供了重要理論基礎(chǔ)，并可拓展應(yīng)用于腦卒中、代謝綜合征、腫瘤等具有晝夜節(jié)律特征的疾病，為時(shí)間醫(yī)學(xué)的臨床轉(zhuǎn)化開(kāi)辟了新路徑。

圖：論文截圖

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)首次揭示了，在晝夜節(jié)律保護(hù)時(shí)相（ZT8，15:00），BMAL1可與非經(jīng)典結(jié)合伙伴HIF2A形成功能性異源二聚體，識(shí)別并結(jié)合非經(jīng)典HRE序列（CAGGTG），協(xié)同激活下游靶基因雙調(diào)蛋白（AREG）的節(jié)律性轉(zhuǎn)錄，介導(dǎo)晝夜節(jié)律依賴的心肌保護(hù)作用。

敲除BMAL1、HIF2A或AREG均可消除心梗的晝夜差異，確立了BMAL1–HIF2A–AREG信號(hào)軸的核心地位。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究，首次解析了BMAL1/HIF2A/DNA 復(fù)合體的三維結(jié)構(gòu)：BMAL1通過(guò)PAS蛋白結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象變化實(shí)現(xiàn)“分子開(kāi)關(guān)”功能，動(dòng)態(tài)整合“晝夜節(jié)律信號(hào)”與“缺氧信號(hào)”，突破了傳統(tǒng)認(rèn)知中二者作為獨(dú)立調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的觀點(diǎn)，也為開(kāi)發(fā)針對(duì)該蛋白結(jié)構(gòu)的小分子藥物提供了原子級(jí)結(jié)構(gòu)藍(lán)圖。

基于此，研究提出“依時(shí)給藥”治療策略：在通路活性低谷期（ZT20）給予川陳皮素（NOB）可代償性激活BMAL1-HIF2A通路，縮小梗死面積；而在活性高峰期（ZT8）使用HIF2A激動(dòng)劑vadadustat可提升射血分?jǐn)?shù)、改善心功能。

從藥理學(xué)角度靶向 BMAL1-HIF2A-AREG 通路進(jìn)行靶向治療，可提供心臟保護(hù)作用，且當(dāng)與該通路的晝夜節(jié)律階段相一致時(shí)，其療效最佳。

綜上，研究確定了一種控制心肌損傷晝夜節(jié)律變化的機(jī)制，并突顯了基于生物鐘的藥物干預(yù)在治療缺血性心臟病方面的治療潛力。

參考文獻(xiàn)：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08898-z

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