撰文 | 格格

巨噬細胞在免疫防御中扮演著關鍵角色，它們能夠清除病原體和細胞碎片，并引發保護性炎癥反應。巨噬細胞在所在組織的發育和穩態維持中也至關重要。脾嗜金屬邊緣區巨噬細胞（MMMs）是一種組織駐留的巨噬細胞，表達唾液粘附素（CD169），位于白髓和血竇之間的竇狀間隙纖維母細胞層下方【1】。MMMs的功能多樣，包括：捕獲病原體；與其他免疫細胞（如B細胞和樹突狀細胞）進行接觸和合作，傳遞病原體或抗原信息；呈遞脂質抗原給 NK-T 細胞，并可能在病毒感染時啟動保護性CD8+ T細胞反應；啟動 CD8+ T細胞對淋巴循環腫瘤的反應【2-5】。事實上，相關的CD169+淋巴結下皮竇巨噬細胞可以啟動CD8+ T細胞對淋巴源性腫瘤的應答【6】。根據目前的觀點，MMMs不能直接進行交叉呈遞，而是將抗原傳遞給交叉呈遞的cDC。然而，直接檢測這一過程需要分離活性的MMM以進行詳細的表型和功能表征。MMMs的純化具有挑戰性，因為這些細胞數量稀少，并且很難從周圍的組織網絡中提取MMM，該網絡包括纖維母細胞和其他免疫細胞。事實上，MMMs在操作過程中可能會破碎，并且MMM膜片段會與其他免疫細胞結合。此外，對MMM相關的脾臟邊緣竇3D細胞網絡在體內時空動態的了解有限，以及MMMs在對血源性抗原和腫瘤的免疫反應中的功能重要性也受到限制。

近日，來自法國巴黎大學塞納-圣丹尼斯分校健康與醫學研究所的Peter van Endert研究團隊在Immunity雜志發表題為Metallophilic marginal zone macrophages crossprime CD8+T cell-mediated protective immunity against blood-borne tumors的研究論文，該研究開發一種方法分離和純化了MMMs，探討了MMMs在抗腫瘤免疫中的作用，發現這些 CD169+MMMs利用蛋白酶體非依賴途徑，通過交叉呈遞內化抗原來激活 CD8+T細胞反應，從而在不依賴于I型常規樹突狀細胞的情況下，為抗腫瘤免疫做出貢獻。

首先研究人員開發了一種基于酶消化、低密度OptiPrep離心梯度和流式細胞術分選的方法，成功分離出脾臟中CD169高表達的巨噬細胞，這些細胞具有典型的巨噬細胞形態和標志物，例如 CD64、MerTK、Dectins和Trem-like 4。轉錄組分析證實，這些細胞與組織駐留巨噬細胞（RTMs）高度相關，并富含與I型干擾素信號通路和T細胞激活相關的通路。通過無監督的自動聚類分析，驗證了CD169+細胞與RTMs、紅髓巨噬細胞（RPMs）、單核細胞和樹突狀細胞亞群的區別。單細胞RNA測序分析進一步證實了MMMs的純度和特性，并排除了RPMs、cDC1s 和 cDC2s 的污染。

體外實驗表明，MMMs能夠高效地攝取和交叉呈遞多種抗原形式，包括可溶性蛋白、酵母和壞死細胞，其效率與cDC1s相當甚至更高。體內實驗也證實了MMMs對可溶性蛋白和酵母的攝取效率，并觀察到MMMs比cDC1s保留抗原的時間更長。此外，研究人員發現蛋白酶體抑制劑對cDC1s的交叉呈遞能力有顯著影響，而對MMMs的影響有限，表明MMMs可能不依賴蛋白酶體途徑進行抗原處理。溶酶體蛋白酶抑制劑和cathepsin B、L和S抑制劑能夠完全阻斷MMMs的交叉呈遞，表明MMMs可能依賴溶酶體途徑和cathepsin S進行抗原處理。TAP和ERAAP抑制劑能夠降低MMMs表面MHC I類分子的表達，但在25°C預孵育后能夠恢復交叉呈遞，表明MMMs可能依賴TAP和ERAAP來表達表面MHC I類分子，但不需要它們進行肽修剪和轉運。

體內活體雙光子成像和體外激光片層成像顯示，MMMs與效應型CD8+ T細胞建立了持久而有效的接觸，這表明MMMs能夠直接交叉呈遞CD8+ T細胞。體內實驗表明，MMMs能夠獨立于cDC1s來交叉呈遞循環腫瘤抗原，并保護小鼠免受脾臟腫瘤的侵害。此外，研究人員發現MMMs能夠攝取脾臟中浸潤的腫瘤細胞，并激活抗腫瘤CD8+ T細胞反應，從而限制腫瘤生長。Batf3基因缺陷會降低MMMs的抗腫瘤免疫能力，這表明Batf3在MMMs交叉呈遞抗腫瘤免疫中起著關鍵作用。最后，研究人員證明在缺乏cDC1s的情況下，MMMs仍然能夠交叉呈遞CD8+ T細胞，表明MMMs能夠獨立于cDC1s來激活抗腫瘤免疫反應。

圖一 脾嗜金屬邊緣區巨噬細胞促進抗腫瘤CD8+ T細胞反應

總之，這項研究揭示了MMMs在免疫防御中的重要作用，它們不僅能夠控制血源性病原體和腫瘤的擴散，還能夠直接啟動針對腫瘤的先天和適應性免疫反應。這項發現為進一步開發針對腫瘤的新型免疫療法提供了新的思路和潛在的治療靶點。

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00094-9

制版人： 十一

參考文獻

1. Martinez-Pomares, L., and Gordon, S. (2012). CD169+ macrophages at the crossroads of antigen presentation.Trends Immunol.33, 66-70.

2. Junt, T., Moseman, E.A., Iannacone, M., Massberg, S., Lang, P.A., Boes, M., Fink, K., Henrickson, S.E., Shayakhmetov, D.M., Di Paolo, N.C., et al. (2007). Subcapsular sinus macrophages in lymph nodes clear lymphborne viruses and present them to antiviral B cells.Nature450, 110–114.

3. Veninga, H., Borg, E.G.F., Vreeman, K., Taylor, P.R., Kalay, H., van Kooyk, Y., Kraal, G., Martinez-Pomares, L., and den Haan, J.M.M. (2015). Antigen targeting reveals splenic CD169+ macrophages as promoters of germinal center B-cell responses.Eur. J. Immunol.45, 747–757.

4. Kawasaki, N., Vela, J.L., Nycholat, C.M., Rademacher, C., Khurana, A., van Rooijen, N., Crocker, P.R., Kronenberg, M., and Paulson, J.C. (2013). Targeted delivery of lipid antigen to macrophages via the CD169 sialoadhesin endocytic pathway induces robust invariant natural killer T cell activation.Proc. Natl. Acad. Sci. USA110, 7826–7831.

5. Bernhard, C.A., Ried, C., Kochanek, S., and Brocker, T. (2015). CD169+ macrophages are sufficient for priming of CTLs with specificities left out by cross-priming dendritic cells.Proc. Natl. Acad. Sci. USA112, 5461–5466.

6. Asano, K., Nabeyama, A., Miyake, Y., Qiu, C.-H., Kurita, A., Tomura, M., Kanagawa, O., Fujii, S., and Tanaka, M. (2011). CD169-positive macrophages dominate antitumor immunity by crosspresenting dead cell-associated antigens. Immunity 34, 85–95.

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