細胞衰老是由應(yīng)激刺激觸發(fā)的細胞命運，并表現(xiàn)出衰老相關(guān)的分泌表型（SASP）。衰老細胞負荷隨著年齡的增長而增加，并導(dǎo)致與年齡相關(guān)的器官功能障礙和多種慢性疾病。

Senotherapy是一種新型治療方式，可最大限度地減少或至少減輕衰老細胞積累隨衰老的有害影響。Senotherapeutics是一組專門針對衰老的藥物，通常包括減弱衰老細胞促炎活性的藥物（senomorphics）和誘導(dǎo)衰老細胞裂解的藥物（senolytics）。消除衰老細胞可顯著提高衰老動物的活動能力，改善身體狀況，增強認知功能，并延長其整體壽命，還為人類患者帶來了額外的健康益處。

作為水果和蔬菜中天然可溶的類黃酮，芹菜素（Apigenin）已被證明具有多種生物活性，包括抗氧化、抗炎、抗病毒和抗癌特性。然而，芹菜素在更廣泛的年齡相關(guān)環(huán)境中的潛在益處，及其在拮抗病態(tài)和身體功能障礙方面的潛在價值仍未得到充分探索。

2025年4月23日，上海中醫(yī)藥大學(xué)張衛(wèi)東、中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所孫宇團隊在Adv Sci（IF=14.3）發(fā)表了題為“Targeting Senescence with Apigenin Improves Chemotherapeutic Efficacy and Ameliorates Age-Related Conditions in Mice”的文章，發(fā)現(xiàn)芹菜素調(diào)控細胞衰老改善衰老相關(guān)疾病。機制上，芹菜素直接靶向PRDX6，抑制HSPA8激活并干擾其與衰老細胞中ATM和p38MAPK的相互作用，抑制SASP表達，減少衰老細胞對組織穩(wěn)態(tài)的影響，防止器官功能障礙并緩解多種衰老相關(guān)疾病。

1、藥物篩選揭示芹菜素作為senomorphic劑的潛力

作者對包含66種天然產(chǎn)物的化合物庫進行了大規(guī)模篩選，選擇原代正常人前列腺基質(zhì)細胞系PSC27作為實驗細胞，利用博來霉素暴露構(gòu)建細胞衰老模型，評估單個天然藥物對衰老細胞體外活力及其SASP表達的影響。結(jié)果顯示芹菜素（一種先前報道具有抗氧化和抗炎活性的膳食類黃酮）具有作為senomorphic劑靶向衰老細胞的能力。

圖1 藥物篩選揭示芹菜素作為senomorphic劑的潛力

2、芹菜素顯著減弱SASP充當(dāng)senomorphic劑而非senolytics劑

接著，作者證實芹菜素可以充當(dāng)減弱衰老細胞促炎活性的藥物（senomorphics），而非誘導(dǎo)衰老細胞裂解的藥物（senolytics）。接著，通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)發(fā)現(xiàn)芹菜素顯著下調(diào)經(jīng)典SASP因子的表達，GSEA分析顯示芹菜素抑制SASP和NF-κB通路。

圖2 芹菜素顯著減弱SASP充當(dāng)senomorphic劑

3、芹菜素干擾衰老細胞中的DDR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來抑制SASP表達

DDR信號傳導(dǎo)是衰老的主要誘導(dǎo)因素，是SASP的驅(qū)動因素，于是作者檢測了芹菜素對其的影響，發(fā)現(xiàn)博來霉素誘導(dǎo)衰老導(dǎo)致ATM的顯著激活，ATM是DDR信號級聯(lián)反應(yīng)的中心調(diào)節(jié)劑。此外，p38MAPK磷酸化激活。然而，芹菜素消除了它們的激活。結(jié)合Co-IP+MS等實驗深入研究，發(fā)現(xiàn)芹菜素阻斷ATM/p38MAPK和HSPA8之間的相互作用，阻止急性應(yīng)激相關(guān)表型（ASAP）向SASP的轉(zhuǎn)變。

圖3 芹菜素干擾衰老細胞中的DDR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來抑制SASP表達

4、芹菜素直接靶向PRDX6以減弱其PLA2活性和SASP表達

盡管前面數(shù)據(jù)表明，芹菜素通過破壞HSPA8與介導(dǎo)SASP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的其他關(guān)鍵因子的相互作用來抑制SASP表達，導(dǎo)致ASAP向SASP的轉(zhuǎn)變受阻，但芹菜素在衰老細胞中引起senomorphic效應(yīng)的潛在直接靶標(biāo)仍不清楚。作者采用pulldown+MS和DARTS+MS兩種方法揭示芹菜素的潛在直接靶標(biāo)，在兩種方法鑒定的3種蛋白中，作者推測并采用SPR等系列實驗證實芹菜素直接與PRDX6結(jié)合。

PRDX6是過氧化物還原蛋白家族的成員，具有過氧化物酶、磷脂酶A2（PLA2）和溶血磷脂酰膽酰轉(zhuǎn)移酶（LPCAT）活性，對維持脂質(zhì)過氧化修復(fù)、炎癥信號傳導(dǎo)和抗氧化損傷反應(yīng)很重要。作者證實芹菜素的功效可能不依賴于其過氧化物酶活性，而是依賴其PLA2 活性。此外，通過Co-IP+MS，作者發(fā)現(xiàn)HSPA8與PRDX6的相互作用，芹菜素靶向衰老細胞會干擾PRDX6 PLA2活性，影響HSPA8激活并消除HSPA8相關(guān)事件，包括其與ATM和p38MAPK的相互作用。

圖4 芹菜素與PRDX6結(jié)合，抑制其PLA2活性，并抑制SASP發(fā)生

5、芹菜素改善衰老相關(guān)疾病

芹菜素可降低培養(yǎng)物中衰老基質(zhì)細胞促進的癌細胞惡性腫瘤的嚴重程度，同時在抗癌方案中與化療聯(lián)合使用時抑制化療耐藥性。在臨床前試驗中，芹菜素改善了過早衰老狀態(tài)的動物的身體機能，減輕了身體虛弱和認知障礙。

圖5 芹菜素改善亞致死劑量的全身照射（WBI）后過早衰老小鼠的身體機能

總之，該研究證明了利用具有senomorphic能力的天然化合物調(diào)節(jié)SASP可實現(xiàn)衰老保護效果，從而為未來探索緩解年齡相關(guān)疾病的天然藥物提供線索。

圖6 芹菜素作為靶向衰老細胞的新型senomorphic劑

參考文獻

https://doi.org/10.1002/advs.202412950

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