在糖尿病腎臟疾?。―KD）的臨床診治中，有幾個易于被臨床醫師忽略的問題。首先，關于“糖尿病腎?。―N）”“DKD”“糖尿病合并慢性腎臟病”的不同名稱的定義問題。DN指由糖尿病引起的腎臟特異性組織病理學變化，經腎活檢證實。DKD通常用作非活檢的臨床診斷，目前使用廣泛。糖尿病合并慢性腎臟病則指糖尿病患者合并所有類型CKD。其次，DKD患者腎功能一般呈緩慢下降，但部分患者估算腎小球濾過率（eGFR）持續下降每年>7 mL/（min?1.73 m2）或>4%，即可表現為快速進展型；而間質炎癥患者常發生血尿；DKD新月體可能是受損腎小球壁層上皮細胞轉分化為足細胞進行自我修復的過程中所形成，與炎性新月體有所不同，而預后較差。因此，關注并加強對上述DKD診療中幾個特殊問題的認識，將有望提高該病的整體防治水平。

糖尿病是臨床常見病與多發病，嚴重危害人們健康。糖尿病腎臟疾病（DKD）是糖尿病嚴重并發癥，據統計中國成年人糖尿病發病率高達12.4%，其中約1/3患者可能會發展成慢性腎臟病（CKD），并且可能會進一步惡化至終末期腎病（ESRD）。因此，加強對DKD的認識與管理是改善疾病預后的關鍵。目前全球糖尿病與腎臟病相關學會已發布的DKD診療指南，對提供DKD防治水平起到積極的推動作用，但在DKD臨床診療中仍存在諸多爭議與挑戰的問題。因此，本文就當前DKD臨床診療中迫切需要關注的幾個問題，結合全球研究進展及筆者團隊經驗進行探討，以期提升臨床醫師對DKD診療復雜性的認識。

1、關于糖尿病腎病、DKD、糖尿病合并CKD定義

目前，全球糖尿病患者出現腎臟損傷存在3個不同的疾病名稱，即糖尿病腎?。―N）、DKD、糖尿病合并CKD。

DN

德國漢堡病理學家Paul Kimmelstiel教授在對2型糖尿病患者尸檢腎臟組織的研究中，首次觀察到腎小球系膜區非細胞性基質成分顯著擴張形成的結節——這一特結節性毛細血管間腎小球硬化現象。此后，Clifford Wilson教授首次將其命名為DN。因此，人們將糖尿病腎組織這一特殊的病理學現象命名為Kimmelstiel-wilson結節，簡稱KW結節，并作為DN的特征性病理學改變?？梢?，DN原意是指糖尿病導致的腎臟病理學損傷，臨床多以尿白蛋白與尿肌酐排泄率（UACR）增高（≥30 mg/g）為診斷標準。除KW結節外，DN主要病理學變化還包括腎小球基底膜增厚、系膜增生，小管及腎臟血管損傷等。

但在臨床實踐中，部分2型糖尿病患者在缺乏顯著蛋白尿的情況下，也可表現出糖尿病特有的腎臟病理學改變與腎功能下降，即所謂“正常白蛋白尿糖尿病腎臟疾?。∟ADKD）”。2021年中華醫學會腎臟病分會組織制定的《糖尿病腎臟疾病臨床診療中國指南》中指出其診斷要點包括：6個月內至少兩次尿液檢查UACR<30 mg/g，但估算腎小球濾過率（eGFR）<60 mL/（min·1.73 m2），或腎臟活檢符合DKD病理學改變。

NADKD的發病率報道不一，近年來1型和2型糖尿病患者中NADKD的發生率不斷升高。NADKD的腎臟病理學變化類似于高血壓腎硬化，除典型的DKD腎小球病變外，間質和血管病變更為常見。其發生機制尚不完全清楚，可能與對腎素-血管緊張素阻滯劑的良好反應、年齡以及遺傳有關。最近，有研究探討了糖尿病腎病患者中正常白蛋白尿與中度增加白蛋白尿患者的代謝差異，發現后者的脂肪酸代謝、糖異生、三羧酸循環等代謝途徑更為紊亂。在慢性腎病患者中，即使在正常白蛋白尿范圍內，較高的白蛋白尿水平也與慢性腎病進展風險的線性增加相關，提示蛋白尿在疾病發展中的作用。

此外，另一項研究發現2型糖尿病患者中血清LC3-Ⅱ水平隨著尿白蛋白排泄增加和腎功能損害而升高，可能成為區分白蛋白尿與正常白蛋白尿DKD的的生物標志物?？傊?，NADKD是一種常見的非經典表型DKD，其臨床病理學、發病機制、防治策略仍有待進一步探討。

DKD

由于早年DN臨床診斷主要依據UACR，特別是早期診斷，較少依賴腎活檢或腎功能下降。因此2007年美國腎臟病基金會（NKF）和改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）建議將DN更名為DKD。具體定義為糖尿病患者尿白蛋白肌酐比值≥30 mg/g和（或）eGFR<60 mL/（min?1.73 m2）并持續超過3個月，同時排除其他病因即可診斷DKD?？梢奃KD較DN涵蓋了更廣泛的糖尿病相關腎臟病變。同時，DKD診斷標準強調了尿白蛋白排泄率和eGFR降低兩者在DKD診斷中的重要性，提高了疾病診斷率。目前DKD診斷名稱正逐步被全球腎臟病與內分泌專業認可，許多全球相關指南與專家共識均將DKD正式作為疾病名稱。然而，與腎活檢相比，DKD臨床診斷仍欠精準。

值得注意的是，在臨床實際工作中，非糖尿病腎臟疾病（NDKD）有時與DKD也常有并存，一般需要腎活檢才能鑒別診斷。因此，2021年中華醫學會腎臟病學分會組織制定的《糖尿病腎臟疾病臨床診療中國指南》推薦腎活檢為診斷DKD的“金指標”，同時也是鑒別NDKD的重要手段。有研究對279例合并CKD并臨床診斷為DKD的糖尿病患者進行腎活檢，發現37%為DKD，39%為NDKD，24%為DKD合并NDKD，與既往報道相似。隊列觀察研究結果提示，NDKD患者多見于糖尿病病程短、無冠狀動脈疾病和糖尿病視網膜病變的患者。NDKD的常見病理學類型為IgA腎病或膜性腎病，而近期急性腎小管間質性腎炎在糖尿病患者中的患病率可能呈上升趨勢。

另一方面，以蛋白尿排泄量低為依據診斷DN需要謹慎，以防將DN合并NDKD患者全部歸因于DN。因此及時鑒別DKD是否合并NDKD非常重要，因為后者具有可治療性，如延誤診斷可能加速腎功能不全的進展。因此，建議在沒有腎活檢結果的情況下，以下情況需考慮NDKD：

（1）糖尿病患者的eGFR在短期內迅速下降；

（2）糖尿病病程中無明顯微量蛋白尿，或出現時間很短，或蛋白尿突然急劇增多，或短時間內出現腎病綜合征；

（3）尿檢提示“活動性”尿沉渣；

（4）頑固性高血壓；

（5）臨床已確診患者有原發性或繼發性腎小球疾病或其他系統性疾??；

（6）血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑類藥物治療3個月內eGFR下降超過30%；

（7）影像學發現腎臟有結石、囊腫、馬蹄腎等結構異常，或有腎移植病史。

總之，糖尿病導致腎臟損傷是一個漫長的過程，一般需要10~15年。故對于糖尿病患者突然出現腎臟損傷，表現為突發大量蛋白尿、快速腎功能下降等時應盡量完善腎活檢，以明確診斷，酌情制定適當的治療方案。

糖尿病合并CKD

由于腎活檢具有侵入性，有一定的適應證與禁忌證，故并不適用于所有患者糖尿病合并CKD患者。加之，臨床上部分糖尿病患者即使缺乏典型DKD病理學變化也可出現腎功能下降和蛋白尿。因此，最近有學者對糖尿病出現CKD患者提出新的診斷名稱：糖尿病合并CKD（DM in CKD or DM with CKD）。它是指糖尿病合并所有類型CKD，包括腎血管硬化、梗阻性腎病等非糖尿病所致的腎損傷。

這個新定義較DKD診斷在沒有腎活檢的情況下，更加符合臨床實際情況，DM in CKD實際上包括糖尿病導致的腎臟損傷即DKD，也可能包含糖尿病患者合并其它所有原因出現的CKD。此疾病名稱對新藥研發治療糖尿病合并CKD可能有所裨益。目前國際大量隨機對照研究（RCT）的臨床藥物觀察已正式使用此病名，基于研究結果，2022年KDIGO指南正式以糖尿病合并CKD疾病名稱發布了DKD診療指南并更新了診療相關建議。值得臨床關注，并提高認識。

2、快速進展型糖尿病腎?。≧PDN）

2013年KDIGO指南將快速進展型腎臟病被定義為eGFR持續下降速率超過每年5 mL/（min?1.73 m2），但需排除感染、梗阻、藥物等急性腎損傷（acute kidney disease，AKI）病因以及腎動脈狹窄等病變。一般而言，2型糖尿病患者eGFR中位數每年降低1.5~4 mL/（min?1.73 m2）。但由于少數糖尿病患者腎功能在疾病早期或晚期快速下降，故最近有學者將糖尿病患者eGFR持續下降速率>5 mL/（min?1.73 m2），且排除上述因素的患者稱為RPDN。該名稱的提出主要基于美國Joslin kidney study研究。該研究發現DKD患者腎功能下降呈正態分布，某些患者腎功能下降緩慢，而有些患者下降迅速，并將其稱為RPDN，具體定義為糖尿病患者eGFR持續下降每年>7 mL/（min?1.73 m2）或>4%/年。這一名稱比較符合臨床實際情況。

另外，有研究發現RPDN可分為早期持續進展（即在DKD患者腎功能正常時出現的eGFR持續下降）和晚期持續進展[即在DKD患者eGFR低于60 mL/（min?1.73 m2）后出現的eGFR持續下降]。RPDN的危險因素包括高齡、脂肪積累、高血壓、白蛋白尿和貧血等。

病理學方面，RPDN主要表現有KW結節、新月體形成、間質纖維化等提示腎臟結構損傷，與快速進展相關。RPDN患者血清腫瘤壞死因子受體1（tumor necrosis factor receptor 1）、腎臟損傷分子1（kidney injury molecule 1）水平升高，及成纖維細胞生長因子20（fibroblast growth factor 20）、血管生成素1（angiopoietin 1）和腫瘤壞死因子配體超家族成員12（recombinant tumor necrosis factor ligand superfamily member 12）水平降低，反映了腎臟炎癥、纖維化及修復機制的激活與受損，及時檢測上述指標可能有助于早期識別RPDN。有研究報道RPDN無事件生存率低。因此，RPDN預后較長。目前RPDN機制尚不清楚，特異性預防與干預措施值得進一步深入研究。

3、DKD合并血尿

在DKD臨床診斷過程中，一般認為如患者出現“活動性”血尿（尿變異型紅細胞≥80%，紅細胞管型和棘形紅細胞≥5%）多是合并了NDKD。因此，經常將活動性血尿作為鑒別DKD與NDKD的一個重要指標。目前全球相關共識與指南均指出，糖尿病患者如出現活動性血尿，建議行腎活檢以資鑒別。實際上，部分DKD患者也可發生血尿，甚至活動性血尿。

日本一項1981年6月至2014年12月腎活檢證實的DKD的回顧性隊列研究發現，397例DKD患者中91例（22.9%）有血尿，血尿組腎臟存活率明顯低于無血尿組。另外，中國劉芳團隊發現261DKD患者113例存在血尿，血尿組患者通常有明顯的蛋白尿，間質炎癥比無血尿組嚴重，且各組間的腎小球動脈透明化、間質纖維化和腎小管萎縮程度相當。在預后分析中，血尿與進展ESRD較高風險相關。在調整性別、年齡、糖尿病病程、血清葡萄糖水平、高血壓、膽固醇、eGFR和尿蛋白排泄量等混雜因素后，血尿仍是一個獨立的預測因素，尤其是在早期DN患者和男性患者中。提示DKD合并血尿患者較無血尿病情可能更嚴重，血尿可作為預測預后的重要指標。

在機制方面，DKD血尿可能與腎小球濾過屏障功能障礙，包括基底膜增厚破壞，以及新月體等相關。有研究發現DKD新月體中的纖維蛋白帽可造成毛細血管壁的壓力增加，導致血管壁破裂，血管內容物如紅細胞溢出產生血尿。因此，當DKD患者出現血尿，除可能合并NDKD外，血尿也可能是DKD患者腎臟嚴重損傷的一個表現，值得關注，有條件單位建議行腎活檢以明確診斷。

4、DKD新月體

臨床上腎臟病理學新月體常見于免疫相關腎小球腎炎，但少數DKD患者腎組織活檢也可發現新月體。DKD新月體最早于1975年Elfenbein等首次描述，其后，2018年Mottl等將其命名為“毛細血管外細胞增生”。2020年Nunes等通過動物模型觀察到高糖高脂飲食誘導的糖尿病前期大鼠腎臟中出現毛細血管外細胞增殖，與新月體病變相似，提出新月體可能是DKD的早期變化。2022年一項研究中，在155例DKD病例觀察到20例（約13%）存在新月體，其個數通常少于50%的腎小球數，很少超過50%。而且細胞性、細胞纖維性、纖維性新月體均可存在。

炎癥新月體的特點是存在腎小球基底膜（GBM）斷裂、炎性細胞浸潤、Bowman有纖維蛋白浸潤、小管上皮細胞增生等。而DKD新月體一般則無GBM斷裂，無炎細胞浸潤等。相關研究結果提示，DKD有新月體較無新月體患者血肌酐及尿蛋白水平更高，KW結節、節段性硬化、系膜溶解等病理學改變更重。

通過Cox回歸分析和Meta分析新月體是DKD進展的獨立危險因素，近期另一中心的回顧性研究也獲得同樣的結論。然而，目前DKD患者腎臟病理學檢查出現新月體的機制尚不清，有學者觀察DKD新月體主要由腎小球壁上皮細胞（PECs）和足細胞組成，沒有GBM破裂，且新月體中有一小部分細胞同時表達claudin 1和nephrin，但在炎性新月體細胞中未見。因此DKD新月體可能是受損腎小球壁層上皮細胞轉分化為足細胞進行自我修復的過程中形成的。提示DKD患者腎小球受損后，腎小球上皮細胞可能經歷了一種轉分化過程，而這一過程并不依賴于腎小球基底膜的破裂。當然，目前對于DKD新月體的認識與管理仍需進一步加強。

5、小結

總之，臨床醫師在臨床診療過程中，需要進一步加深對DN、DKD、糖尿病合并CKD三種不同稱謂疾病的認識。DN是經典定義，需經腎活檢確診；DKD可作為首選定義，目前廣泛使用；糖尿病合并CKD是最新定義，指糖尿病患者合并所有類型CKD，包括腎血管硬化、梗阻性腎病等非糖尿病引起的CKD。另外，對RPDN、DKD患者出現血尿問題及腎臟病理組織活檢出現新月體形成等幾個臨床特殊性問題應予以高度關注并仔細分析，既要防止DKD與非DKD的誤診，又要防止DKD漏診。

同時，針對上述特殊問題，應加強內分泌科、腎臟科等多學科合作，制定有效的預防干預措施，以提高DKD的綜合精準診療水平。另外，目前DKD患者表現為RPDN、血尿和新月體等問題，其機制尚未完全闡明。例如：RPDN患者是否存在遺傳背景或患者異質性；哪些因素促進其快速進展；血尿發生與腎臟結構超微結構的關系如何；其與新月體是否有必要進行特殊干預。相信隨著臨床與基礎研究的進展及認識的不斷更新，這些值得關注的臨床問題將會獲得進一步解決，從而實現優化的個體化DKD治療方案，患者預后也將獲得進一步改善。

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