2025年04月24日，吉林大學(xué)第一醫(yī)院艾滋病與病毒研究所李兆龍/張文艷教授課題組，在宿主利用泛素系統(tǒng)抵御SARS-CoV-2致病的相關(guān)研究方面取得新進(jìn)展。該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)并系統(tǒng)地鑒定了E3泛素連接酶MARCHF7和UBR5特異性介導(dǎo)病毒輔助蛋白nsp16通過泛素-蛋白酶體途徑降解，進(jìn)而抑制病毒復(fù)制的分子機(jī)制。這一重要研究成果已在《eLife》發(fā)表，題為“SARS-CoV-2 nsp16 is regulated by host E3 ubiquitin ligases, UBR5 and MARCHF7”。

盡管新冠疫情已有所緩解，但SARS-CoV-2作為COVID-19的病原體，由于其高突變率，依然對(duì)全球公共衛(wèi)生構(gòu)成威脅。其中病毒非結(jié)構(gòu)蛋白nsp16與nsp10形成復(fù)合物，通過其2 ' - O-甲基轉(zhuǎn)移酶活性催化病毒mRNA加帽，幫助病毒逃避宿主免疫反應(yīng)并促進(jìn)病毒復(fù)制。近年來，泛素化和去泛素化過程被認(rèn)為在宿主-病毒相互作用中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，但nsp16是否能夠被泛素化修飾并調(diào)控其生物學(xué)功能尚不清楚。本研究通過質(zhì)譜鑒定結(jié)合生物學(xué)分析首次揭示了宿主兩種E3泛素連接酶UBR5和MARCHF7介導(dǎo)nsp16的多聚泛素化修飾，并促進(jìn)其被蛋白酶體途徑降解的分子機(jī)制。其中UBR5主要介導(dǎo)K48類型泛素化，而MARCHF7則誘導(dǎo)K27類型泛素化，二者不依賴于彼此、均可獨(dú)立降解nsp16進(jìn)而抑制SARS-CoV-2的復(fù)制。此外，研究發(fā)現(xiàn)UBR5和MARCHF7也能降解來自不同SARS-CoV-2變異株的nsp16，表明其具有廣譜抗病毒活性。更重要的是，研究團(tuán)隊(duì)通過動(dòng)物感染模型進(jìn)一步驗(yàn)證了MARCHF7和UBR5在的抗病毒作用，為其作為潛在的COVID-19治療靶點(diǎn)提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。這一發(fā)現(xiàn)拓展了泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）在抗病毒免疫中的認(rèn)知，并為未來抗病毒策略的開發(fā)提供了新思路。

吉林大學(xué)第一醫(yī)院李兆龍教授、張文艷教授，中國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院軍事獸醫(yī)研究所李霄所長(zhǎng)為共同通訊作者，吉林大學(xué)第一醫(yī)院博士研究生田麗，中國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院軍事獸醫(yī)研究所趙宗正副教授為并列第一作者。

以上研究得到國家自然科學(xué)基金的支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.7554/eLife.102277.3

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